生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。 第一部分： 一、低生育力（不孕， RIF 反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录） 第二部分：二、反复种植失败（ RIF ）与子宫内膜容受性评估 （已发出文章链接在文末目录） 第三部分： 三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理 （部分已经文链接在文末目录） 当我们谈到生殖免疫的所有问题，回忆和 由衷敬仰我国妇产与生免疫的前辈先贤，在学术进展和无数学子进步中的教导与知识传递。冀阅读的这些文献以向林其德教授致敬。 阅读国际进展的相关论文，令我们强烈共鸣，与我们在临床观察和研究中的认知，虽素昧平生的不同国家地区，然而，心意神思相通。科学向善，远离胡扯，学术正知才能令我们保持正确的方向。 亲贤臣远小人，此先汉所以兴隆焉；亲小人远贤臣，此后汉所以倾颓也。皇帝国家如此，我们普通人更是如此。 本文为第二部分，第（二、36、4）篇。 这是一篇《自然-医学》杂志 （ Comment Nat Med. 2006 Sep;12(9):991-2.）关于NK细胞在妊娠生理及病理中作用的历程碑式的 评论文章。这也是过去认知的局限，对NK细胞的误解所致。然而在国内这种错误认知在所谓“保胎”中仍然在持续。检查外周血NK细胞所谓毒性，效靶比之类，认为外周血检查NK细胞解释其会攻击胚胎，导致胎停和流产，或这些所谓免疫问题导致复发性流产。 这显示了对免疫学进展及NK细胞功能并不真正理解。 真实的情况恰恰相反，外周血NK细胞与组织住留NK细胞并不相同，不能用外周血检查NK细胞来评估其对胚胎和植入的影响。 子宫NK细胞是妊娠免疫耐受的重要免疫细胞之一，这些NK细胞不但不会攻击胚胎，实际上所谓“免疫攻击”说法，在妊娠中并不存在。维持妊娠及导致妊娠失败最重要机制是妊娠免疫耐受机制的正常或异常相关。子宫NK细胞是母胎循环构建的重要促进因素。子宫NK细胞功能不足或缺陷，才是妊娠病理的相关因素。 从初潮到绝经，子宫每月都会根据激素的变化重塑其黏膜。在妊娠期间以及囊胚着床时，子宫会发生更为显著的变化，包括滋养层细胞侵入和血管重塑，最终形成胎盘。这些适应过程伴随着组织驻留免疫细胞群的变化、缺氧以及代谢适应。 妊娠期间子宫独特的微环境重塑并改变了子宫NK细胞 （uNK 细胞）的表型和功能。 子宫微环境调节先天淋巴细胞（主要由NK细胞组成）、巨噬细胞、T 细胞和树突状细胞的发育和功能。这些免疫细胞反过来又有助于组织的稳态。 在囊胚着床时，会发生更彻底的变化。 在胎盘形成之前，子宫内膜腺体通过组织营养的方式为胚胎提供营养 ，同时子宫螺旋动脉的内皮层和平滑肌肌动蛋白被剥离。 这种动脉重塑是由侵入的胎儿滋养层细胞和母体免疫细胞（主要是子宫自然杀伤（uNK）细胞）完成的 ， 这些细胞也有助于胎儿的生长。经过改造的动脉不再对母体的刺激作出反应，从而满足不断增长的胎儿的需求 。 子宫NK细胞（uNK） 促进动脉完整性、蜕膜化、绒毛外滋养层细胞（EVTs）侵入、螺旋动脉重塑、早期胎盘形成以及胎儿生长。 确定这些适应机制将有助于理解主要妊娠并发症的原因。 “1975 年发现自然杀伤细胞（ NK 细胞）时，因其固有的杀伤本能而得名，但 2006 y Le Bouteiller 和 Tabiasco在评论一篇有关人类子宫自然杀伤细胞（dNK 细胞）的里程碑式论文时，提出了“ 杀 戮 者在妊娠期间成为建设者 ”的著名观点。因此， 我们用来指代子宫内最丰富的免疫细胞群体的名称实际上是一个误称”。 子宫内膜异位症中NK细胞功能也存在缺陷与低下。这与子宫内膜异位症和腺肌症所致胎停和妊娠失败相关。主要机制是孕激素抵抗、雌激素炎症免疫效应等相关蜕膜化缺陷，母胎循环构建失败相关。 此文是对： 蜕膜NK细胞调节人类胎儿-母体界面的关键发育过程 （ Nat Med. 2006 Sep;12(9):1065-74.）这一文章的评论。 循环中的NK细胞最出名的可能是其能够使靶细胞失去活性并造成损伤的能力。 但在人类妊娠子宫中，这些细胞似乎具有积极的作用，能够调节胎盘发育和血管生成 （第 1065 – 1074 页） 公众和临床医生对诸如反复流产、胎儿宫内生长迟缓和子痫前期等生殖失败问题的兴趣日益浓厚。近年来，生殖免疫学家开始更加关注自然杀伤（NK）细胞的作用，这是一种大颗粒淋巴细胞亚群，在对病毒和肿瘤的早期反应中具有重要作用。事实上，与排卵前几乎不含 NK 细胞的未孕子宫相比，研究人员观察到在妊娠子宫中这些细胞的数量显著增多。 在本期中，Hanna等人提供了有关这些自然杀伤细胞在该位置所起作用的见解。通过人类数据和一系列动物实验，他们表明这些细胞控制着一些最为关键的 胎盘发育过程，包括血管生长和胎儿滋养层细胞侵入 ——在此过程中，将发育成胎盘的结构会与子宫融合。作者还表明，这些独特的特性使这些NK细胞有别于其外周血中的同类细胞。 NK 细胞占循环淋巴细胞的 10%至 15%。在健康个体中，已描述了外周血 NK 细胞的两个亚群，每个亚群都与特定的分子标志物相关联。大约 90%的 NK 细胞属于高度细胞毒性类型，而约 10%的 NK 细胞产生高水平的细胞因子，进一步控制第二道免疫防线。 在未孕女性的排卵前期，子宫内膜中的NK细胞几乎不存在，排卵后其增殖能力很强，并且在蜕膜（即妊娠子宫内膜的转化形式）中约占淋巴细胞的 70%。 在激素控制的影响下，妊娠女性子宫内膜会发生一系列变化（称为蜕膜化），从而为胚胎着床提供适宜的环境。 蜕膜NK细胞在基因表达、表型和功能方面与外周血中的NK细胞存在诸多差异。在外周血自然杀伤细胞中发现的两个亚群在蜕膜中也存在，但比例几乎相反：细胞毒性亚群仅占该群体的 5%，而细胞因子分泌亚群占 95%。此外，尽管蜕膜NK细胞群体具备靶细胞溶解所必需的基本机制，但其细胞毒性功能却大幅降低。另外， 蜕膜NK细胞还会产生多种细胞因子，包括一些血管生成因子，而这些因子通常并非外周血NK细胞所分泌。 在一系列具有里程碑意义的研究中， Croy 及其同事利用NK细胞缺陷型小鼠，开始了解这些独特的自NK细胞亚群在小鼠妊娠子宫中的功能。他们发现，小鼠子宫自然杀伤细胞通过分泌干扰素-γ来控制子宫血管重塑——这是妊娠的一个重要特征。从那时起，人们就非常关注这些细胞在人类中是否也发挥着同样的作用。 在人类妊娠的前三个月，胎儿的滋养层细胞会侵入子宫蜕膜及其血管，即螺旋动脉。结果形成了一种 高流速、低阻力的循环，增加了母体流向胎盘的血液流量。这种子宫血管重塑是妊娠早期的一个关键事件，确保了在整个妊娠期间胎儿和胎盘的正常血液供应。 滋养层细胞侵袭缺陷会导致螺旋动脉重塑不完全 ，从而造成胎儿胎盘单位的血流减少。这会导致 子痫前期 ，这是一种潜在致命的妊娠疾病，其特征为胎儿生长不良以及孕妇出现高血压和蛋白尿。早期人类妊娠中蜕膜NK细胞常与侵袭的滋养层细胞紧密接触这一观察结果，引发了它们可能在控制这一关键侵袭过程中发挥作用的假设。 Hanna等人发现， 早期妊娠中的蜕膜NK细胞介导血管生成和滋养层细胞趋化作用，这是早期妊娠的两个关键功能 （图 1）。首先，他们表明蜕膜自然杀伤细胞， 而非外周血来源的NK细胞 ，控制滋养层细胞的侵袭；这种控制是通过释放白细胞介素 -8 （IL-8）和干扰素诱导蛋白 -10（IP-10） 实现的，这两种趋化因子与侵袭性滋养层细胞上表达的受体结合。 其次，他们提供了证据表明，蜕膜NK细胞也会产生促血管生成因子，包括 血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PLGF） ；这两种因子都有利于蜕膜中的血管生长。最后，研究人员揭示了似乎能触发这些关键因子释放的NK细胞受体-配体相互作用。他们确定了两种蜕膜NK细胞活化受体（NKp30 和 NKp44），并发现其特异性配体可能由蜕膜中的两种细胞提供，即滋养层细胞和母体基质细胞。这些基质细胞存在于未怀孕的子宫内膜中，并在早孕期显著增大。 图 1 早期妊娠中的人类蜕膜NK细胞促进滋养层细胞侵袭和血管生长；图未按比例绘制。（a）人类胎盘由漂浮在由螺旋动脉供血的母体血液中的绒毛树（胎儿部分）或附着于妊娠子宫（蜕膜）的绒毛组成。位于附着绒毛尖端的胎儿滋养层细胞流入蜕膜，在那里它们遇到各种类型的母体细胞（胎儿 – 母体界面）。（b）Hanna 等人提供了证据表明蜕膜自然杀伤细胞释放白细胞介素 – 8 和 IP – 10 细胞因子，这些化学因子与滋养层细胞表达的特定受体结合，促进向螺旋动脉的侵袭。他们还表明蜕膜NK细胞产生促血管生成因子（血管内皮生长因子和胎盘生长因子），诱导血管生长（内皮细胞增殖），从而建立胎盘循环。这种蜕膜NK细胞分泌物可能是通过激活 NKp44 和 NKp30 受体与它们的特定配体（尚未确定）相互作用而触发的。这些配体由母体基质细胞（两种配体）和滋养层细胞（NKp44 配体）表达。 许多这些数据是在人体组织中获得的，动物模型则进一步提供了功能性的证据。 这些发现进一步证明了 健康孕妇子宫内的母体NK细胞并不发挥细胞毒性功能。相反，这些细胞具有调节功能，与滋养层细胞和基质细胞协同作用，以确保胎盘正常发育，从而保障母婴健康。 未来的研究可以比较蜕膜NK细胞对螺旋动脉蜕膜段和肌层段的血管生成作用，因为滋养层细胞在子宫的这两个部位的迁移情况不同，并且可以分析这种迁移差异如何也能由可溶性滋养层细胞因子控制，包括 HLA-G（一种在人类胎盘中特异性表达的非经典主要组织相容性复合体 I 类分子）。妊娠期间，多种参数可能会影响蜕膜NK细胞的激活。一个复杂因素是胎盘解剖结构的物种多样性高，这使得人类与其他哺乳动物之间的直接比较有些困难。特别是，在胎盘非侵入性着床的物种（如反刍动物）中，NK细胞可能对妊娠并非如此重要。另一个需要考虑的因素是妊娠期。随着胎儿的生长，滋养层细胞迁移程度、胎盘氧合和子宫胎盘循环的调节以及局部细胞因子和激素微环境的组成都会发生深刻变化。另一个参数是位于母胎界面的母体细胞类型数量众多且种类繁杂。除了基质细胞外，这些细胞中的每一种都可能表达潜在的受体、配体或两者兼有，从而干扰蜕膜NK细胞的活性。 Hanna等人的数据与一系列先前的研究结果相吻合，这些研究结果表明，子宫自然杀伤细胞 （uNK）在早期妊娠中具有积极作用，而非有害作用 。尽管有这些发现， 但试图通过降低NK细胞的活性来治疗不孕症和预防流产的初步免疫疗法仍被尝试 。 这些基于外周血NK细胞检测的小型临床试验一直存在争议 。Hanna等人的报告进一步引发了担忧，认为此类治疗可能毫无希望甚至存在风险，原因主要有两点。 首先，循环NK细胞的特性明显不同于子宫内的NK细胞。其次，子宫NK细胞在感染情况下可能具有有害功能，但其主要作用似乎是积极的。 实际上，关于蜕膜NK细胞可能在某些妊娠并发症（包括子痫前期）中出现异常的观点，随着当前数据的出现得到了进一步的支持。 对患有子痫前期的女性蜕膜NK细胞进行的功能研究，对于检验这种可能性应会很有帮助。即便如此，要了解如何运用可能基于自然杀伤细胞的疗法来治愈人类生殖缺陷，仍需付出巨大努力。 在生物学研究中，细胞类型又一次打破了研究者人为设定的界限： NK 细胞最初被描述为免疫系统的效应细胞， 但正如 Hanna 等人所阐明的那样，它们也参与 生殖过程的调节 。 （ Nat Med. 2006 Sep;12(9):1065-74.） 在妊娠期间，人类 CD56bright NK 细胞会在母体蜕膜中积聚，并与胎儿滋养层细胞直接接触。已提出了多种机制来解释 NK 细胞为何不能杀死半同种异体的胎儿细胞。然而，蜕膜 NK（dNK）细胞在妊娠期间的实际功能大多未知。在此，我们表明 dNK 细胞（而非外周血来源的 NK 细胞亚群）通过产生白细胞介素 -8 和干扰素诱导蛋白 -10 化学因子，在体外和体内均能调节滋养层细胞的侵袭。此外，dNK 细胞是多种血管生成因子的强效分泌者，并能诱导蜕膜中的血管生长。值得注意的是，这些功能受 dNK 激活受体和 dNK 抑制受体及其在胎儿 – 母体界面特异性表达的配体之间的相互作用所调节。总体结果支持生殖免疫学的“和平”模型，在该模型中，先天免疫的元素已被以建设性的方式整合，以支持生殖组织的发育。 一旦胚胎附着于子宫内膜，接下来的主要障碍便是胚外谱系的侵入，这是母胎界面正常构建的必要前提。胚外滋养层细胞必须能够获得侵袭表型，并随后诱导血管重塑，这是胎盘生长的两个关键步骤。实际上，由于滋养层细胞侵袭不足导致的胎盘附着不良和胎盘灌注不良是子痫前期的特征，这是一种人类妊娠特有的疾病，与胎儿生长迟缓和产妇死亡率高有关。 在蜕膜（妊娠期间母体子宫内膜）中，超过 40% 的细胞属于 CD56brightCD16- NK 细胞亚群。在外周血中，这一较小的 NK 细胞亚群占总 NK 细胞的 5% – 10%，其细胞毒性能力降低，但分泌细胞因子的能力增强。蜕膜细胞局部分泌的配体对 CXCR4 和 CCR5 受体的刺激增强了 CD56bright NK 细胞的反应性，从而促使这一亚群向蜕膜募集。 尽管对 CD56bright dNK 亚群进行了大量研究，但“这一独特亚群在人类蜕膜中的功能是什么？”这一问题仍基本未得到解答。近期研究推测，dNK 细胞可能参与胎盘发育。小鼠子宫 NK 细胞分泌的干扰素（IFN）-γ 正向调节蜕膜血管管腔大小，而胎儿滋养层细胞上有利于刺激 dNK 细胞抑制性受体的配体表达模式却意外地与子痫前期风险增加相关。然而，这些观察结果的功能基础仍有待明确。 本研究提供了证据表明， 蜕膜自然杀伤细胞（dNK 细胞）具有独特的调节关键胎盘发育过程的能力，包括滋养层细胞侵袭和血管生长。 dNK 细胞上的激活受体与蜕膜细胞上表达的刺激配体之间存在特定的相互作用，这特别促进了这些功能。本研究中所揭示的 dNK 细胞在妊娠中的未知功能，支持并证实了生殖免疫学的“和平”模型，在该模型中，dNK 细胞与其微环境中的其他细胞相互协作， 成为人类妊娠中的建设性因素 。 在哺乳动物妊娠过程中，免疫系统的一些成分在进化过程中被整合进来，从而使妊娠具有轻度炎症的特征。在人类妊娠的前半期，CD56brightCD16-NK细胞是最突出的免疫成分。 本报告提供了有力证据，证明人类子宫自然杀伤细胞（uNK）具有直接促进胎盘血管生长和蜕膜化的功能。 子宫NK细胞的这些独特功能是由NK细胞特异性受体与其在侵袭性滋养层细胞或蜕膜基质细胞上表达的特异性配体在蜕膜微环境中相互作用所协调的。本研究的结果与文献中零星描述的子宫NK细胞中某些生长因子表达的证据以及最近关于子宫NK细胞存在此类建设性功能的研究和观点相吻合。 dNK 细胞吸引并促进胎儿滋养层细胞侵袭的能力，标志着对 NK 细胞与滋养层细胞相互作用的理解发生了范式转变， 因为此前人们认为母体 NK 细胞是“看门狗”，会阻止胎儿滋养层细胞过度侵袭。 此外，滋养层细胞在蜕膜中的充分侵袭以及其血管内侵袭有助于它们调节复杂血管重塑过程的不同方面。因此，dNK 细胞对滋养层细胞侵袭的正向调节使它们能够间接调节血管重塑。在此处展示的 NK 细胞与滋养层细胞的相互作用机制的复杂性中，我们团队和其他团队此前的研究表明，侵袭中的滋养层细胞通过分泌特定的趋化因子促进 dNK 细胞亚群向胎儿-母体界面的募集。这支持了这样一种反馈机制的存在，即这些独特的母体和胎儿细胞亚群同时吸引彼此并聚集在蜕膜中。值得注意的是，在人类月经周期中，子宫未孕的子宫黏膜中存在uNK细胞，此时侵入性滋养层细胞不存在；在一些非人类物种（例如小鼠）中也是如此，这些物种的蜕膜化过程不同，滋养层细胞侵入程度也低得多。然而，由于与其他蜕膜细胞的相互作用、局部激活细胞因子以及分泌的激素，这些细胞仍可能发挥建设性作用。 例如，小鼠uNK细胞来源的干扰素γ已被证明能诱导蜕膜细胞产生多种效应分子，最终改变螺旋动脉结构，而这种功能会受到局部丰富的IL- 15 以及可能的其他刺激物的促进。 NK细胞表达多种已知可识别 MHC I 类分子的受体。其中一些受体具有抑制作用，而另一些则可诱导NK细胞活化。最近的一项基因连锁分析表明，已知可强烈抑制蜕膜自然杀伤细胞的相互作用组合增加了子痫前期发生的可能性。相反，有利于蜕膜NK细胞刺激的受体-配体组合则情况相反。描述 KIR 和 LIR 受体介导的蜕膜NK细胞细胞因子产生的调节作用的结果，可能为理解这种基因连锁的分子基础提供缺失的环节。 我们推测，总体上有利于 dNK 细胞活化的 NK 受体 – 配体相互作用通过为侵入的滋养层细胞和蜕膜血管提供足够的 NK 细胞衍生的生长因子和趋化因子，从而预防子痫前期。 据我们所知，该实验首次证明了蜕膜细胞表达尚未明确的 NKp30 和 NKp44 配体，这是首次发现仅限于 dNK 细胞的受体 – 配体相互作用的证据。在生殖组织中发现的仅能通过与 NK 细胞特异性受体相互作用来刺激 NK 细胞的分子，可能是解开 dNK 细胞在生殖组织中富集的生物学原理的关键。最近发现， 肿瘤细胞表达 NKG2D 受体配体可导致 NK 细胞持续受到刺激，从而严重损害其杀伤能力， 但值得注意的是， 这些细胞会转变为持续分泌可促进肿瘤生长的细胞因子的细胞。 由于在体内 dNK 细胞与侵袭性滋养层细胞和蜕膜细胞紧密接触，因此可以推测它们会持续暴露于 NK 受体配体中，由此很容易进行类比并假设， dNK 细胞上 NK 激活受体的持续刺激可能会同样诱导 NK 细胞对胎儿细胞的耐受性 ，更重要的是，可能会决定其增强生长因子的产生能力。此外，dNK 细胞的不同独特功能特性可能归因于蜕膜中特定的细胞因子环境以及其他潜在的刺激因素。 在此，我们支持并证实了这样一个假设：蜕膜自然杀伤细胞（dNK）通过生理性的子宫内膜变化被特异性招募并得到恰当刺激，从而发挥此前未知的基质样功能，即分泌关键的细胞因子、趋化因子和生长因子。我们认为， CD56bright NK 细胞亚群在周围组织中作为强效细胞因子产生者的功能，以及其较低且效率不高的细胞毒性能力，使这一亚群适合在免疫脆弱的胎儿-母体界面协调关键的发育过程。 我们希望对 dNK 功能以及 dNK 受体介导的相互作用的进一步表征，能够为这些细胞在包括子痫前期、过度突破性出血、子宫内膜异位症和复发性流产在内的多种妇科疾病中的作用提供见解。 这是发表在 Mucosal Immunol. 2021 Sep;14(5):991-1005.的一篇 Review 文章。 许多母体免疫细胞存在于蜕膜中，蜕膜是子宫内膜在妊娠期间发生转化形成的黏膜层。在此，大量的 自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞帮助子宫血管适应胎儿对气体和营养的需求，从而支持胎儿生长。从正在形成的胎盘上萌出并向母体组织深处侵入的胎儿滋养层细胞会与这些及其他免疫细胞接触 。除了维持体内平衡的功能外，蜕膜中的 NK 细胞在感染期间还能对病原体作出反应，但在这样做的过程中，它们可能会在消灭入侵者和维持胎儿胎盘生长之间产生冲突。我们回顾了在弓形虫病、流感、巨细胞病毒、疟疾和其他威胁妊娠的感染期间， 母体 NK 细胞如何在子宫局部微环境和全身范围内平衡其双重职责 。我们还讨论了对 NK 细胞对 SARS-CoV-2 感染反应的理解的最新进展，以及 COVID-19 在妊娠期间可能带来的危险。 长期以来，人们认为孕妇易患传染病是因为其免疫系统在怀孕期间会减弱，从而能够耐受胎儿。实际上，尽管母体免疫系统能够识别胎儿抗原并对其作出反应，比如产生针对父亲的 Rhesus 或 HLA 抗原的抗体，或在生男孩的母亲体内发现针对男性抗原的特异性 T 细胞，但母体免疫系统并不会排斥胎儿或其胎盘。近期的研究对怀孕期间免疫系统的变化描绘出了更详尽的图景，对怀孕期间免疫抑制的观点提出了挑战，并揭示出令人惊讶的是， 怀孕期间某些免疫反应甚至会更加强烈 。TORCHS 是一组病原体（弓形虫、其他病原体、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒）的缩写，这些病原体可导致流产、胎儿宫内生长受限（FGR）和先天性感染。艾滋病病毒、疟疾和流感也会导致严重的不良妊娠结局。感染性疾病所致的妊娠并发症可由全身性或局部因素引起，也可由垂直传播导致（图 1）。对病原体的免疫反应实际上可能会引发妊娠并发症。即使病原体未穿过胎盘，也可能出现并发症，如疟疾感染时，受感染的红细胞在胎盘内滞留，引发类似于子痫前期的妊娠期高血压疾病。本文重点讨论自然杀伤（NK）细胞，综述了由主要感染（包括 TORCH、疟疾、流感、寨卡病毒以及可能的 SARS-CoV-2）引起的妊娠并发症的相关文献。 NK 细胞和其他免疫细胞可能在着床、妊娠或分娩期间影响生殖。 我们主要讨论妊娠期的情况，因为 NK 细胞在妊娠的其他阶段并非关键角色（图 2）。 图 1 病原体免疫反应对妊娠结局的影响。特定感染的发病机制的几个方面会影响妊娠结局：（i）胎儿 – 母体界面病原体入侵的组织免疫，（ii）宫内垂直传播，以及（iii）感染的全身免疫反应。微生物入侵可触发全身和局部组织免疫反应，从而消除病原体，从而保护母亲和胎儿。然而，免疫系统的激活和感染本身可能会导致胎盘组织损伤，这可能会促进宫内垂直传播和/或胎盘功能障碍，进而导致不良妊娠结局。 图 2 双刃剑：妊娠期的免疫反应。 在感染期间，母体免疫系统必须在维持胎儿生长和保护母亲及胎儿免受病原体侵害之间取得平衡。 外周血自然杀伤（pbNK）细胞在对抗病毒感染方面发挥着重要作用。病毒通过针对其配体受体对、信号通路、趋化因子和影响自然杀伤细胞活化与募集的细胞因子，进化出了多种机制来逃避自然杀伤细胞免疫。作为回应，自然杀伤细胞通过以下方式作出反应：（1）识别病毒通过下调 MHC I 类分子以逃避 T 细胞反应而造成的“缺失自我”；（2）激活能感知宿主和病原体来源配体的受体，如人类的 KIR 受体、小鼠的 Ly49 受体，以及在两种物种中都存在的 NKG2C、NCR 和 NKG2D 受体；（3）通过 FcγRIII（CD16）进行抗体依赖性识别；（4）对其他细胞产生的 IL-12、IL-15、IL-18 和其他细胞因子作出反应。我们回顾了自然杀伤细胞直接活化和细胞因子诱导活化的机制。 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）是一组可变基因（每个个体从父母双方各继承 4 至 20 个基因），其编码的抑制性或活化性受体以不同方式表达于自然杀伤（NK）细胞和某些 T 细胞的亚群上。抑制性 KIR 和部分活化性 KIR 与人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类分子结合，而其他活化性 KIR 则与 HLA Ⅰ类分子内的病原体成分结合。通常，抑制性 KIR 抑制，而活化性 KIR 增强 NK 细胞的功能，如细胞毒性和细胞因子的产生。然而，抑制性受体也能通过 NK 细胞教育过程促进 NK 细胞的活化，从广义上讲，NK 细胞教育是指通过抑制性受体与自身 MHC 分子的相互作用获得功能能力。每个 KIR 基因可有数十种等位基因变体。KIR 和 HLA 基因的某些组合与丙型肝炎病毒（HCV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）和人巨细胞病毒（HCMV）感染的结果相关。滋养层细胞表达独特的 HLA Ⅰ类分子组合，包括非经典 HLA-E 和 -G，但不表达Ⅱ类分子。尽管 HLA-A 和 -B 不表达，但滋养层细胞上唯一的多态性Ⅰ类分子是 HLA-C。许多研究将增强的抗感染能力与抑制性或激活性较弱的 KIR 变体联系起来，这表明外周血自然杀伤（pbNK）细胞的增强激活对宿主有益。同样，蜕膜自然杀伤（dNK）细胞可能也需要足 够的激活。妊娠期高血压疾病与有利于抑制的 KIR 和 HLA 组合呈正相关，与有利于 dNK 细胞激活的组合呈负相关。怀孕 HLA-C2 胎儿的女性患妊娠期高血压疾病的可能性较低，这可能是因为 KIR2DS1+ dNK 细胞在与胎儿 HLA-C2 结合后被激活，并促进胎盘发育。 KIR 和 HLA 变体也可能影响妊娠期对感染的反应，dNK 细胞可被诱导破坏受感染的病原体细胞。人蜕膜基质细胞（DSCs）感染人巨细胞病毒（HCMV）会导致 HLA-C 表达显著的暂时下调；然而，在感染后期，HLA-C 的表达得以恢复，这使得通过 KIR2DS1 激活 NK 细胞成为可能。 母体的 KIR2DS1+ dNK 细胞以及外周血 NK 细胞对感染了人巨细胞病毒（HCMV）的滋养细胞显示出更高的细胞毒性，尤其是对 HLA-C2+ 细胞。有趣的是，dNK 细胞但不是外周血 NK 细胞，在对感染了 HCMV 的 HLA-G+ 胎盘血管内皮细胞（EVT）作出反应时，未能分泌促炎细胞因子和脱颗粒。 KIR2DS1 介导的 NK 细胞活化可能需要 HCMV 对 HLA-C 的修饰，因此 KIR2DS1 介导的 dNK 细胞脱颗粒可能仅针对感染了 HCMV 的细胞发生。HLA-G 与 dNK 细胞上的 KIR2DL4 以及髓样细胞和部分 dNK 细胞上的 LILRB1 结合，并可能具有免疫耐受功能。HLA-G 还可能帮助感染细胞和癌细胞逃避免疫监视。感染弓形虫的孕妇羊水中可溶性 HLA-G（sHLA-G）水平在先天感染组中高于无垂直传播组。这表明母体免疫系统在维持胎儿生长和保护胎儿免受病原体侵害之间存在冲突。 较高的 sHLA-G 水平可能调节免疫反应并防止胎儿丢失，但也可能导致先天感染 。HLA-G 可能会抑制NK细胞，尽管它可以通过与 KIR2DL4 或 LILRB1 相互作用诱导细胞因子和趋化因子的产生。HLA-E 在滋养层细胞、母体白细胞和基质细胞中表达，它与少数外周血NK细胞和蜕膜NK细胞表达的激活型 CD94/NKG2C 相互作用，并且更倾向于与约 50%的外周血NK细胞和超过 90%的蜕膜NK细胞表达的抑制型 CD94/NKG2A 相互作用。HLA-E 的表达取决于其他 MHC I 类分子衍生的肽段。虽然它可能会抑制蜕膜NK细胞的功能，但 NKG2A 也可能通过增强NK细胞的教育来促进蜕膜NK细胞的功能。 自然细胞毒性受体（NCRs）存在于自然杀伤（NK）细胞上，可与宿主来源以及病原体来源的配体相互作用，例如 B7-H6、病毒血凝素、血凝素神经氨酸酶以及其他病原体成分。在 NCRs 中，NKp46 可激活 NK 细胞，而 NKp44 和 NKp30 的剪接变体则介导激活或抑制作用。尽管蜕膜NK（dNK）细胞主要表达抑制性同种型，但外周血自然杀伤（pbNK）细胞则表达激活性同种型。NKp44 和 NKp30 从激活型向抑制型的转变与细胞毒性降低有关，并且可通过将 pbNK 细胞暴露于蜕膜微环境中存在的细胞因子（如 IL-15、IL-18 和 TGF-β）诱导产生。通过 NKp46 或 NKp30 刺激可诱导 dNK 细胞脱颗粒、靶细胞溶解或产生促炎性细胞因子和趋化因子，而 NKG2A 的共结合则可抑制这些反应。小鼠中唯一的 NCR 是 NKp46；缺乏 NKp46 的小鼠无法存活甲型流感病毒（IAV）感染。有趣的是，NKp46 缺陷小鼠在妊娠期间子宫血管适应性方面存在缺陷。 自然细胞毒性受体（NCRs）存在于自然杀伤（NK）细胞上，可与宿主来源以及病原体来源的配体相互作用，例如 B7-H6、病毒血凝素、血凝素神经氨酸酶以及其他病原体成分。在 NCRs 中，NKp46 可激活 NK 细胞，而 NKp44 和 NKp30 的剪接变体则介导激活或抑制作用。尽管蜕膜自然杀伤（dNK）细胞主要表达抑制性同种型，但外周血自然杀伤（pbNK）细胞则表达激活性同种型。NKp44 和 NKp30 从激活型向抑制型的转变与细胞毒性降低有关，并且可通过将 pbNK 细胞暴露于蜕膜微环境中存在的细胞因子（如 IL-15、IL-18 和 TGF-β）诱导产生。通过 NKp46 或 NKp30 刺激可诱导 dNK 细胞脱颗粒、靶细胞溶解或产生促炎性细胞因子和趋化因子，而 NKG2A 的共结合则可抑制这些反应。小鼠中唯一的 NCR 是 NKp46；缺乏 NKp46 的小鼠无法存活甲型流感病毒（IAV）感染。有趣的是，NKp46 缺陷小鼠在妊娠期间子宫血管适应性方面存在缺陷。 自然杀伤（NK）细胞能够塑造免疫记忆反应。人类巨细胞病毒（HCMV）血清阳性个体体内 CD94/NKG2C+外周血 NK 细胞群会扩大，而在小鼠中，Ly49H+脾脏 NK 细胞在对小鼠巨细胞病毒（MCMV）的反应中会增多，并能防止再次感染。有意思的是，在怀孕期间，NKG2C+蜕膜 NK 细胞会增多，其 IFN-γ 和 VEGFα 的生成能力增强，可能在后续妊娠中发挥功能作用。 细胞因子对于正常妊娠至关重要，但也会导致流产、早产、死产、不孕、先天性胎儿疾病甚至后代行为改变。在小鼠模型中，给母鼠注射 IFN-γ 或聚（I:C）（一种模拟病毒感染并刺激先天免疫反应的合成双链 RNA）会导致胎儿吸收，后者还会导致血清 TNF-α 水平升高以及 dNK 细胞上 NKG2D 表达上调和 F4/80+蜕膜巨噬细胞上其配体 Rae-1 表达上调。通过耗竭 dNK 细胞或中和 TNF-α 或阻断 NKG2D 可预防聚（I:C）引起的胎儿吸收。脂多糖（LPS）是革兰氏阴性菌外膜的成分，也会导致胎儿吸收和早产。有趣的是，虽然 Ifng−/− 母鼠对 LPS 诱导的吸收更具抵抗力，但 Il10−/− 母鼠在低剂量 LPS 作用下会发生早产，而该剂量在野生型母鼠中不会引起早产。脂多糖诱导的 Il10−/− 母鼠早产与蜕膜自然杀伤细胞（dNK 细胞）细胞毒性增强有关，通过耗竭 NK 细胞、中和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）或使用重组小鼠白细胞介素-10（mIL-10）可预防这种情况，同时还能恢复低 dNK 细胞毒性。因此，dNK 细胞和巨噬细胞、TNF-α、干扰素-γ（IFN-γ）以及 NKG2D 通路可能是白细胞介素-10（IL10）调节的细胞因子诱导的妊娠并发症发病机制中的潜在成分。这些研究还表明，在妊娠生理过程中起关键作用的 dNK 细胞，如果蜕膜微环境受到干扰，可能会介导胎儿吸收。同样，在胎儿/新生儿同种免疫性血小板减少症的小鼠模型中，针对抗β3 整合素的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）导致蜕膜 NK 细胞浸润和滋养层细胞凋亡，从而导致流产和宫内生长受限（FGR），这种情况可以通过耗竭 NK 细胞或阻断 NKp46 或 FcγRIIIa 受体来预防。尽管这些是 dNK 细胞在病理情况下导致妊娠并发症的明确例子， 但目前尚无明确证据表明外周血自然杀伤细胞（pbNK）和 dNK 细胞与人类反复流产或着床失败有关。 表 1 总结了 dNK 细胞和 pbNK 细胞在人类妊娠并发症及小鼠模型中的已知作用。在接下来的部分中，我们将分别探讨这些细胞在各类感染性疾病中的作用。 表 1 蜕膜或外周血NK细胞在人类妊娠并发症及小鼠模型中的作用。
弓形虫
流产、死产、垂直传播、先天性弓形虫病（脉络膜视网膜炎、脑积水、颅内钙化、失明、耳聋等）
免疫功能正常的人类急性弓形虫病通常无症状，而小鼠的实验性感染可能很严重，甚至致命。然而，怀孕的动物在急性刚地 弓 形虫感染后可能会出现流产（吸收）、垂直传播和低出生体重。 弓 形虫有许多菌株具有不同的毒力以及用于动物实验的感染途径和寄生虫阶段选择，这会影响感染的严重程度和观察到的表型
67
70 、 72 、 86
70,86
INFɣ 介导的寄生虫载量和母胎传递的减少（WT、 Ifnɣ -/- 和抗 IFNɣ 抗体处理的小鼠之间的比较）
76,78
INFɣ 介导的流产（WT 和 Ifnɣ -/ – 小鼠之间的比较）
78
小鼠 IAV 感染的严重程度取决于剂量和病毒株。怀孕小鼠的死亡率明显高于未怀孕的动物，这与人类数据相似
在怀孕个体中，在非妊娠个体中，响应 IAV 时 NK 细胞毒性以及 IFNɣ 和其他细胞因子/趋化因子的产生增加
103,104
恶性疟原虫
孕妇、低出生体重、流产、早产、死产、垂直传播（罕见）和先天性疟疾（罕见）的易感性和更严重的疟疾
小鼠模型远非研究疟疾感染的理想选择，因为必须使用啮齿动物特异性寄生虫物种。然而，在小鼠模型中可以观察到疟原虫在胎盘中的积累、胎盘炎症和组织损伤、细胞因子水平失调、dams 存活率降低、吸收、宫内生长迟缓和死产。此外，人源化小鼠模型可用于研究 恶性疟原虫； 然而，目前尚不清楚这些模型对 恶性疟原 虫感染相关 病理生理学的描述程度
INFɣ 介导的寄生虫载量减少（WT 和 Ifnɣ – / – 小鼠之间的比较;以及人类观察研究的结果（仅相关性））
130,136
INFɣ 介导的流产（WT 和 Ifnɣ -/ – 小鼠之间的比较）
136
单核细胞增生性李斯特菌
孕妇、流产、早产、死产、垂直传播和先天性疾病更容易患李斯特菌病
李斯特菌病是啮齿动物的自然感染；然而，不同品系小鼠对单 核细胞增生李斯特 菌的易感性差异很大。小鼠李斯特菌病的自然流产（再吸收）、胎盘炎、胎盘坏死、子宫内膜炎、死产和垂直传播被描述，但胎盘屏障穿越的机制在 WT 小鼠和人类之间不同
通过纳米管将抗菌 pertide 颗粒溶血素注射到受感染的细胞中，杀死单核细胞增生李斯特菌
148
小鼠不易感染 HCV。有异种移植和人源化小鼠模型，但它们旨在研究肝脏疾病而不是妊娠结局;因此，它们不适合母婴传播
垂直传播，HIV 阳性妇女所生婴儿宫内 FGR 和低出生体重的风险更高
小鼠对 HIV 不敏感。有几种人源化小鼠模型；然而，这些模型与妊娠并发症研究的相关性没有得到描述
213
垂直传播、胎儿/婴儿中枢神经系统异常，如小头畸形和其他神经系统疾病
WT 小鼠对 ZIKV 具有抗药性；然而，缺乏 I 型 IFN 产生或对其反应能力的小鼠易感。在 Ifnar1 −/− 小鼠中显示 ZIKV 感染后的胎盘感染、垂直传播和胎儿病理变化
主要的妊娠并发症包括流产、死产、先天性疾病以及各种胎儿异常，如白内障、听力损失、心血管和中枢神经系统缺陷
在子宫内垂直传播，导致多种疾病，包括听力和视力丧失、颅内钙化和智力低下
小鼠对 HCMV 不敏感；MCMV 感染用作研究妊娠小鼠巨细胞病毒感染的模型，其中描述了胎盘和胎儿脑重量的减少。然而，小鼠子宫内 MCMV 垂直传播不会发生。人胎盘绒毛异种移植 SCID 小鼠模型可用于研究 HCMV 胎盘感染的某些方面，但不能用于研究妊娠结局
260
对 HSV 的易感性取决于病毒株和小鼠背景。甲羟孕酮处理的 WT 小鼠可阴道内感染 HSV-2
自然流产 （HHV-6/7）、先兆子痫 （iciHHV-6）
对 HHV-6A 感染细胞（子宫内膜 NK）的细胞毒性
276,277
提出了几种小鼠模型来研究 SARS-CoV-2 感染（hACE2 转基因小鼠、腺相关 hACE2 病毒小鼠模型和 WT 小鼠用小鼠适应的 SARS-CoV-2 感染）。目前没有关于 SARS-CoV-2 感染小鼠不良妊娠结局的数据
“-” 无关于该病原体在妊娠期自然杀伤细胞作用的数据。
“*” 间接发现/结论。
妊娠期主要感染：TORCH（弓形虫病、其他病原体、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹） 弓形虫病 在怀孕期间，弓形虫病的垂直传播率为 30% 至 40%，妊娠早期和晚期先天性疾病的发病风险分别为 10% 至 80%。人类合胞体滋养层细胞对弓形虫感染无易感性，而细胞滋养层细胞、胎盘成纤维细胞、绒毛膜和羊膜则易受感染。在一小部分孕妇中，垂直传播与外周血单个核细胞（PBMC）经可溶性弓形虫抗原刺激后上清液中 INF-γ 升高和 TGF-β 降低有关。
针对弓形虫感染，自然杀伤细胞通过 NKG2D 和干扰素-γ（IFN-γ）帮助募集和分化单核细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞和树突状细胞（DCs），干扰素-γ是弓形虫病期间的关键细胞因子。实际上，动物实验表明，弓形虫感染会导致血液和肺部中与 I 型和尤其是 II 型干扰素通路相关的基因高表达。对弓形虫感染作出反应的 dNK 细胞的激活可能在妊娠期间导致组织病理学变化：将感染弓形虫的人类 dNK 细胞与滋养层细胞共同孵育会导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 和 8 的 mRNA 增加以及滋养层细胞凋亡，而这种现象可通过干扰素-γ中和抗体或白细胞介素-10 减少，白细胞介素-10 还可上调感染的原代人类滋养层细胞中的凋亡抑制剂 c-FLIP。 动物实验和人类 dNK 细胞的体外研究表明，IL-12 和 TNF-α 对 NK 细胞的刺激以及对刚地弓形虫的防御至关重要。人和鼠的树突状细胞（DC）以及由 DC 产生的 IL-12 促进了 NK 细胞产生 IFN-γ，而蜕膜 DC 产生的 IL-12 增强了 NKG2D 介导的 dNK 对刚地弓形虫感染细胞的细胞毒性。当与刚地弓形虫感染的滋养细胞一起孵育时，人类 dNK 的细胞毒性增强。刚地弓形虫感染增强了 dNK 细胞中 NKG2D、KIR2DL4 和 LILRB1 mRNA 的表达以及滋养细胞中 HLAG 的表达。对怀孕小鼠的体内实验也表明，刚地弓形虫感染后 dNK 上 NKG2D 以及 NKG2A 的表达增加。 关于妊娠期急性弓形虫病免疫发病机制的大多数信息均来自小鼠模型。然而，免疫功能正常的急性弓形虫病患者通常无症状，而实验性感染小鼠则可能病情严重甚至致命。通常，感染弓形虫的母鼠会流产，大多数实验表明自然杀伤细胞产生的 IFN-γ 起着关键作用。实际上，感染弓形虫的 Ifnγ−/− 小鼠或自然杀伤细胞耗竭的野生型小鼠体内寄生虫负荷增加。Ⅰ型干扰素也参与控制弓形虫感染，其缺失会导致血液和肝脏中的寄生虫负荷增加，而重组 IFN-β 可保护动物免受致命感染。此外，对弓形虫化合物的反应中，自然杀伤细胞介导的、穿孔素非依赖性细胞毒性增强。尽管 Ifnγ−/− 母鼠体内寄生虫负荷较高，但所有小鼠均产下活仔，而感染野生型母鼠中只有部分产下活仔，这一比例因感染发生在妊娠期的前半段还是后半段而有所不同，分别为 5-10% 至 40-60%。然而，与野生型（WT）母鼠相比，Ifnγ−/− 母鼠死亡，当其幼崽由感染的野生型（WT）代养母鼠喂养时，Ifnγ−/− 幼崽体重显著降低，并在 6 周龄时死亡。有趣的是，在感染弓形虫后，Ifnγr−/− 母鼠的 dNK 细胞数量下降，而野生型（WT）母鼠则未出现这种情况。这些实验表明，在小鼠中，IFN-γ 信号传导对于控制血液和子宫中的寄生虫载量至关重要，但不利于妊娠的进展和活产。 感染毒性较低的弓形虫突变株（Wh3Δrop16）的小鼠也出现了较高的胎儿死亡率和胎盘胎儿体重减轻。这种突变株感染的加剧与胎盘中促炎细胞因子如 IL-12、IL-17、IFN-γ 的产生增加以及 IL-10、IL-4 和 TGF-β 分泌减少有关。用 TGF-β 治疗感染弓形虫的小鼠可降低吸收率，提高胎儿体重，并减轻炎症。这种妊娠结局的改善与 TGF-β 介导的 dNK 细胞细胞毒性和 IFN-γ 产生的减少有关。 在急性弓形虫病中，血液和肝脏中的自然杀伤（NK）细胞也是白细胞介素 – 10（IL – 10）的主要来源：在感染扩散期间，全身性白细胞介素 – 12（IL – 12）诱导了 IL – 10 的生成。动物实验表明，NK 细胞通过分泌 IL – 10 参与负反馈回路，从而导致 IL – 12 的生成减少。NK 细胞可通过分泌 IL – 10 限制病原体清除：NK 细胞 IL – 10 生成受损的小鼠体内刚地弓形虫的负荷显著降低。 有趣的是， Il 15−/−小鼠能够存活下来，而野生型小鼠感染弓形虫后会死亡。 Il 15−/−小鼠能够成功存活并非是因为其清除病原体的能力更强，而是由于肠道炎症较轻，这又与 NKp46+NK1.1+CD127−第一组固有淋巴细胞（ILC1）介导的炎症单核细胞募集减少有关，ILC1分泌的 CCL3 减少，且炎症单核细胞无法诱导小肠损伤。在这个模型中，γδ 和 CD8+ T 细胞对感染过程没有影响。在另一项研究中，ILC1 是强大的 IFN-γ 和 TNF 产生者，并参与了弓形虫感染的控制。缺乏 ILC1 主要转录因子 T-bet 或无淋巴组织的 Rag2−/− Il2rγ−/−小鼠的弓形虫载量高于野生型动物，且向小肠募集的炎症单核细胞更少。将 ILC1 过继转移至 Rag2−/− Il2rγ−/−小鼠可降低寄生虫负荷，并显著增强单核细胞浸润。感染弓形虫 7 天后从小鼠血液和肺部获得的 RNA 测序分析显示 NK 细胞的特征增加。然而，其他研究显示，小鼠感染弓形虫后脾脏中的自然杀伤细胞数量减少，而脾脏中的 1 型固有淋巴细胞（ILC1）数量增加，这是由于自然杀伤细胞向 ILC1 样细胞转化所致。小鼠感染弓形虫后，自然杀伤细胞和 ILC1 样细胞上 KLRG1、DNAM-1、神经纤毛蛋白 -1、CXCR8 和 CCR8 的表达均增加。 综合来看，针对人类细胞的体外实验以及小鼠体内模型表明，I 型干扰素、γ 干扰素和肿瘤坏死因子α 对控制弓形虫感染至关重要，然而，树突状细胞的激活、白细胞介素 12 和白细胞介素 15 可能会导致NK细胞损伤滋养层细胞，而IL 10 和TGF β 可能会抵消这种损害。 妊娠是出现重症流感的一个危险因素。流感病毒不会感染或穿过胎盘，然而，一些全身性细胞因子水平的升高，尤其是 I 型和 II 型干扰素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6 和白细胞介素-15，可能会造成附带损害。 有证据表明，NK 细胞功能缺失或过度活跃均会导致妊娠期流感免疫病理。三名患有严重 H1N1/09 流感的患者外周血 NK 细胞计数低，其中一名妊娠期妇女因甲型流感病毒血症死亡，其肺组织中免疫细胞浸润稀少，肺样本中完全无 NK 细胞。甲型流感病毒还能直接感染人类外周血 NK 细胞，诱导其凋亡，并下调 NKp46 和 NKp30 介导的细胞毒性。相反，当妊娠期个体的外周血 NK 细胞与感染 H1N1 的自体单核细胞共同孵育时，与对照组女性相比，妊娠期个体的外周血 NK 细胞产生的 IFN-γ 水平更高，脱颗粒程度也更大。此外，妊娠期 NKp46 和 CD38 的表达也有所增加。此外，妊娠期个体在接种季节性疫苗 7 天后获得的外周血 NK 细胞、CD4 和 CD8 T 细胞对甲型流感病毒的感染反应比未妊娠的接种疫苗女性更强烈。 小鼠模型支持临床观察结果，并表明怀孕小鼠比未怀孕小鼠的流感感染更为严重。与未怀孕感染小鼠相比，怀孕母鼠肺部浸润的自然杀伤细胞数量相似，但肺部的白细胞介素-1β、白细胞介素-6、CCL3 和 CXCL2 水平更高，而干扰素-γ水平更低。此外，感染甲型流感病毒的怀孕母鼠的支气管肺泡灌洗液中促炎细胞因子/趋化因子水平更高，且巨噬细胞和中性粒细胞数量更多。内毒素可导致早产，且剂量依赖性明显，而甲型流感病毒可使怀孕母鼠在更低剂量内毒素作用下发生早产。Ⅰ型干扰素信号传导是甲型流感病毒致早产的关键因素，对淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒和李斯特菌病亦是如此。注射白细胞介素-6 中和抗体的野生型母鼠或 Ifnar−/− 母鼠未出现早产。“双重打击”假说认为，病毒感染会使机体更易受到后续细菌感染，从而导致更严重的疾病。 与人类相似，小鼠的自然杀伤（NK）细胞可能对严重流感具有保护作用，也可能促使其免疫病理学的发展。虽然 NKp46 缺陷型小鼠对流感更易感，但与野生型（WT）小鼠相比，Il15−/−小鼠以及 NK 细胞耗竭的 WT 小鼠对甲型流感病毒（IAV）感染具有抵抗力。这种抵抗力与病毒清除无关，因为所有组别的肺部 IAV 滴度相似。有趣的是，Il15−/−小鼠以及 NK 细胞耗竭小鼠的支气管肺泡灌洗液中白细胞浸润以及 IL-6 和 IL-12 的产生减少，但 IL-10 增加。此外，Il15−/−小鼠的血清 TNF-α 和 IL-6 水平以及肺部 NK 细胞和 CD8 T 细胞浸润均减少。 对恶性疟原虫无先天免疫力的女性，其孕产妇和围产期死亡风险更高。疟疾在孕期常见的并发症有低体重儿、流产、早产和死产。孕期疟疾的发病机制是一个复杂的过程，包括红细胞破裂、激素变化（如皮质醇释放）、红细胞积聚、血管内血栓形成以及免疫反应。自然杀伤细胞对疟疾的免疫反应有显著贡献。人类外周血自然杀伤细胞与受感染的红细胞形成复合体，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用将其裂解。人类外周血单个核细胞与恶性疟原虫红细胞裂殖体共同孵育可诱导γ干扰素产生，且超过50%的γ干扰素细胞为外周血自然杀伤细胞。有趣的是，胎盘疟疾与某些杀伤细胞免疫球蛋白样受体基因的关联会因合并感染艾滋病毒和CD4 T细胞计数而改变，这表明自然杀伤细胞和T细胞在应对恶性疟原虫时存在协同作用。 γ-干扰素（INF-ɣ）在疟疾病理中发挥双重作用，对寄生虫清除至关重要，但同时也导致疾病严重程度增加和脑型疟疾。患有疟疾的妇女胎盘中白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-8（IL8）和肿瘤坏死因子α（TNFA）的 mRNA 表达显著增加，而白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子β（TNFB）的表达则较低。TNFA 与胎盘疟色素（疟疾感染的标志物）相关；TNFA 和 IL8 与宫内胎儿生长受限（FGR）相关。129 患有胎盘疟疾的妇女外周血寄生虫血症水平较高，且在体外用佛波酯/离子霉素/白细胞介素-2 刺激后，自然杀伤细胞（NK 细胞）以及 CD4 和 CD8 T 细胞产生的 IFN-ɣ 较低。 动物模型已被广泛用于研究妊娠期疟疾感染。感染疟疾的怀孕恒河猴血清中可检测到肿瘤坏死因子α（TNF-α），且会流产，然而血清中未检测到 TNF-α 的动物则会产下活胎。与人类和猴子类似，怀孕小鼠感染疟疾后病情更严重，妊娠并发症也更多，与未怀孕的感染小鼠相比也是如此。感染疟原虫（Plasmodium chabaudi）后，Ifnγ−/− 或 Ifnγr−/− 动物的死亡率更高，寄生虫载量显著增加，血清中白细胞介素 12（IL-12）和一氧化氮浓度降低，脾脏巨噬细胞和自然杀伤细胞数量减少，血清中白细胞介素 10（IL-10）浓度升高。干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）是导致感染疟原虫小鼠流产的原因。尽管 Ifnγ−/− 母鼠的寄生虫血症更严重，贫血更明显，但其流产时间比野生型母鼠晚。感染母鼠的血浆 TNF 水平升高，抗 TNF 治疗可降低流产率，但对寄生虫载量无影响。 孕妇更容易感染单核细胞增生李斯特菌，这种感染在妊娠晚期更为常见，可能导致流产、早产、死产、垂直传播和先天性疾病。单核细胞增生李斯特菌通过口腔途径传播，穿过肠屏障，经血液扩散至胎盘，然后穿过胎盘屏障，导致至少 25% 的病例发生胎儿感染。单核细胞增生李斯特菌感染绒毛外滋养层细胞（EVT）和合体滋养层细胞，在此过程中，两种细菌内毒素，即 InlA（E-钙黏蛋白配体）和 InlB（c-Met 配体），分别在胎儿胎盘李斯特菌病中发挥关键作用。虽然中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在对李斯特菌的先天免疫中发挥重要作用，但NK细胞也参与其中。我们大部分的知识来自小鼠模型。与感染单核细胞增生李斯特菌后的其他急性感染疾病类似，Ifnγ−/− 小鼠或用抗 IFN-γ 阻断抗体处理的野生型小鼠的细菌负荷比对照组更大。在李斯特菌病期间，NK细胞是 IFN-γ 的主要来源。此外，在口服感染的小鼠的小肠和肠系膜淋巴结中，NKp46RORɣt ILC1s 和 NKp46RORɣt ILC3s 分别分泌了 IFN-ɣ 和 IL-22。有趣的是，Il15−/− 或 NK 细胞耗竭的小鼠的脾脏和肝脏细菌载量较低，其存活率也高于野生型或假处理的小鼠，并且在感染的 Il15−/− 和野生型母鼠之间未观察到差异，这表明 NK 细胞对于怀孕或未怀孕小鼠抵御单核细胞增生李斯特菌的保护作用并非必需，甚至可能对病原体清除有害。然而，最近的研究表明，dNK 细胞通过纳米管注射抗菌颗粒酶，能够从合体滋养层细胞内杀死单核细胞增生李斯特菌。 NK细胞可能通过分泌白细胞介素 – 10 影响髓样细胞对单核细胞增生李斯特菌的反应。实际上，在感染后 72 小时和 96 小时，单核细胞增生李斯特菌刺激了小鼠脾脏、肝脏和外周血NK细胞产生白细胞介素 – 10，但在感染后 24 小时却没有，这与NK细胞分泌干扰素 -γ 的峰值时间一致。感染了单核细胞增生李斯特菌的 Il10−/− 小鼠和NK细胞耗竭小鼠的细菌负荷较低；此外，在感染后 2 至 4 天，Il10−/− 小鼠和抗 NK1.1 处理的小鼠脾脏中中性粒细胞和单核细胞的数量增加。同样，NK细胞的白细胞介素 – 10 抑制了宿主对杜氏利什曼原虫的抵抗力。在感染杜氏利什曼原虫的小鼠脾细胞中，NK细胞是主要的白细胞介素 – 10 产生者；然而，NK细胞对利什曼原虫的早期反应是分泌干扰素 -γ，仅在感染的后期时间点才转为产生白细胞介素 – 10。 约 75% 至 80% 的急性丙型肝炎病毒（HCV）感染会演变为慢性感染，感染 HCV 的人群中约有 10% 至 20% 在病毒持续感染 20 至 30 年后会出现肝硬化和肝细胞癌。免疫反应既可能清除病毒，也可能导致肝脏损伤。全球估计有 7100 万人患有慢性丙型肝炎。尽管母婴传播的发生率估计为 5% 至 10%，且目前的病因治疗有效，但 HCV 的垂直传播仍是一个严重的医疗保健问题。传播与注射毒品的使用、高病毒血症、外周血单个核细胞感染、HIV 合并感染、胎膜破裂和羊膜穿刺术有关。HCV 可能在分娩期间传播，而估计约三分之一的感染婴儿可能在子宫内感染 HCV。尽管丙型肝炎病毒（HCV）可能会显著影响妊娠结局，但该病毒与低出生体重、宫内生长受限（FGR）或早产之间的关联仍存在争议，因为慢性丙型肝炎可伴发肝外丙型肝炎病毒相关疾病，如自身免疫性疾病和低度炎症。 在整个丙型肝炎病毒（HCV）感染过程中，外周血自然杀伤（NK）细胞和肝脏 NK 细胞的作用及活化状态会有所变化，在肝纤维化或肝硬化早期和晚期阶段也有所不同，并且这两种细胞被认为具有防御性和致病性双重作用。如前所述，某些 KIR 和 HLA-C 变异体与丙型肝炎的消退有关。 在小型动物模型中，很难模拟慢性丙型肝炎病毒（HCV）疾病以及 HCV 感染期间的妊娠过程。因此，尚不清楚 HCV 垂直传播是如何发生的，以及胎盘-母体界面的免疫细胞是否参与了传播的预防。一项仅有 5 例垂直 HCV 传播的小型研究未发现胎盘病理迹象。人绒毛细胞滋养层表达 HCV 摄取受体，因此可被 HCV 感染，这会导致 I 型和 III 型干扰素、CXCL11 和 CXCL12 的上调，以及 HCV 感染的滋养层可能激活 dNK 细胞。 目前全球约有 3800 万人感染了艾滋病毒。艾滋病毒主要有两种类型：HIV-1 和 HIV-2，其中 HIV-1 是最常见的类型，也是导致艾滋病大流行的罪魁祸首。艾滋病毒会感染 CD4 T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在高效抗逆转录病毒疗法（HAART）出现之前，艾滋病病毒垂直传播的发生率为 15%至 40%，但 HAART 已将围产期传播率降低至 1%以下。病毒可在母体血液、阴道分泌物和母乳中检测到。母亲病毒载量高、CD4 T 细胞计数低、胎膜破裂时间长以及母乳喂养，这些因素都与母婴传播风险增加有关。艾滋病毒如何穿过胎盘尚不清楚。艾滋病毒可在体外感染滋养层细胞，但细胞相关的艾滋病毒也可能通过细胞间接触和转胞吞作用穿过胎盘。尽管没有发现特定的组织病理学异常，但有迹象表明，感染艾滋病毒的妇女存在绒毛膜炎和胎盘膜炎症病变，不过这些与垂直传播风险增加并无关联。上述变化可能是由 HIV 相关的机会性感染所致。对于未接受抗病毒治疗的女性，选择性剖宫产可将围产期传播风险显著降低至 2% – 10%，这表明大多数 HIV 围产期传播发生在分娩过程中，通过接触阴道分泌物或母体血液。感染 HIV 的女性所生婴儿发生宫内生长受限和低出生体重的风险更高；但很难区分直接由 HIV 引起的影响与机会性感染和抗逆转录病毒治疗所造成的影响。 大多数关于自然杀伤（NK）细胞对 HIV 感染反应的研究都是使用外周血 NK（pbNK）细胞进行的。NK 细胞在控制 HIV 感染和疾病方面的作用已被综述，这与自然细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、细胞因子/趋化因子的产生以及它们对适应性免疫反应的影响有关。外周血 NK 细胞比例低与 HIV 垂直传播风险增加有关。有证据表明，蜕膜 NK（dNK）细胞可能参与保护胎儿免受 HIV 传播。实际上，子宫来源的 NK（uNK）细胞（而非外周血 NK 细胞）在体外用 IL-12 和 IL-15 激活后，可抑制 HIV 株对细胞系、外周血单个核细胞（PBMCs）和原代人子宫内膜细胞的感染，这些 HIV 株利用 CXCR4 进行细胞进入。抑制活性与 uNK 细胞产生的 CXCL12（一种 CXCR4 配体）有关，并被 CXCL12 中和抗体抑制。此外，dNK 细胞显著延缓并减少了利用 CCR5 进行细胞进入的 HIV 株对蜕膜巨噬细胞的感染，它们通过细胞间接触和 IFN-γ 释放来实现这一作用。 近期的疫情使寨卡病毒（ZIKV）受到关注，因其与胎儿/婴儿中枢神经系统异常有关。尽管寨卡病毒感染可能在妊娠的任何阶段导致胎儿/婴儿出现异常，但妊娠早期出现不良后果的风险最高。寨卡病毒可感染蜕膜和胎盘组织切片中的多种细胞，如蜕膜成纤维细胞和巨噬细胞、滋养层细胞、被称为霍夫鲍尔细胞的胎儿巨噬细胞以及脐带间充质干细胞。尽管早期和中期妊娠的滋养层细胞可能更容易感染寨卡病毒，但足月胎盘的滋养层细胞对寨卡病毒感染相对具有抵抗力，这可能是由于其持续产生干扰素λ。然而，病毒主要在霍夫鲍尔细胞中复制，这些细胞会通过分泌干扰素α、白细胞介素6和CXCL10来作出反应。 急性寨卡病毒感染患者的血液中趋化因子和细胞因子水平略有升高。患有小头畸形婴儿的孕妇的羊水中白细胞介素 – 6、白细胞介素 – 15、白细胞介素 – 17、γ 干扰素和肿瘤坏死因子 -α 的水平显著升高，这有可能导致胎儿神经系统疾病。对寨卡病毒感染的人类蜕膜组织进行的体外实验表明，I 型和 III 型干扰素信号通路被上调。 目前尚未开展关于 dNK 细胞在寨卡病毒感染期间所起作用的研究。将人类外周血 NK 细胞与寨卡病毒感染细胞共同孵育，并未激活上皮细胞上的 NK 细胞配体表达。 相反，寨卡病毒导致 IFNβ 介导的 MHC-I 表达上调，从而抑制了 NK 细胞的杀伤作用；然而，当与寨卡病毒感染细胞共同孵育时，NK 细胞仍能产生 IFN-γ，但不能产生 TNF-α。与健康供体和非病毒血症患者相比，病毒血症患者的血液中髓样和淋巴样细胞群，包括 NK 细胞，均有所减少。但在寨卡病毒感染的怀孕和未怀孕恒河猴中，血液中表达 Ki67 增殖标志物的 NK 细胞和 T 细胞的百分比显著增加。动物模型中寨卡病毒感染也会发生垂直传播和胎儿病理变化。在怀孕小鼠发生宫内寨卡病毒感染后，胎盘中 IFN-β 的产生增加，并且 IFN 刺激基因被激活。在动物模型中已证实 I 型干扰素对于抵御寨卡病毒的重要性，其中 Ifnar1−/− 小鼠被广泛用于模拟寨卡病毒感染。在妊娠前半期感染寨卡病毒的小鼠胎盘出现滋养层细胞破坏和血管损伤的迹象；此外，胎盘切片的荧光原位杂交分析显示不同滋养层细胞中存在寨卡病毒 RNA。 孕妇感染风疹病毒与 85%的出生缺陷风险相关，尤其是在妊娠早期感染。疫苗接种已大幅减少了病例，但仍有病例报告，全球每年约有 10 万至 20 万婴儿出生时患有先天性风疹。风疹病毒感染与重大妊娠并发症相关，包括流产、死产、先天性疾病以及胎儿广泛的异常情况，如白内障、听力损失、心血管和中枢神经系统缺陷。 RV可在任何胎儿/婴儿器官中被发现。被RV感染的胎盘表现出与其他病毒感染类似的非特异性病理变化，如滋养层细胞和内皮细胞坏死、局灶性单核细胞和淋巴细胞浸润、纤维蛋白沉积、合体层中断和血管炎。关于轮状病毒体外免疫反应的研究尚缺乏。体外实验中，轮状病毒感染人成纤维细胞系可导致干扰素刺激基因显著上调。在轮状病毒感染前用抗 I 型干扰素血清预处理细胞培养物会导致病毒滴度增加以及受感染细胞数量增多。 NK细胞在控制疱疹病毒感染方面发挥着关键作用。原发性自然杀伤细胞缺陷的患者易患由水痘带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒或 Epstein-Barr 病毒引起的严重感染性疾病。在所有疱疹病毒中，巨细胞病毒在妊娠并发症中起着最为显著的作用，初次感染的巨细胞病毒有 30% 至 50% 以及复发感染的 0.5% 至 2% 会在子宫内垂直传播，导致包括听力和视力丧失、颅内钙化以及智力障碍在内的多种疾病。尽管在妊娠早期感染极少导致先天性感染，但可能会导致严重的不良妊娠结局。巨细胞病毒的细胞嗜性非常广泛，包括上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、神经元、真皮成纤维细胞和髓样细胞。对巨细胞病毒阳性胎盘以及体外感染蜕膜和绒毛组织的检查表明，巨细胞病毒存在于树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、细胞滋养层细胞中，偶尔存在于合体滋养层细胞中，但不会在此复制。 对人巨细胞病毒（HCMV）阳性胎盘进行的免疫组织化学分析显示有白细胞浸润，并存在 CD8+ T 细胞和 CD56+ NK 细胞。 人蜕膜自然杀伤（dNK）细胞与感染 HCMV 的成纤维细胞共培养会改变 dNK 受体谱以及其分泌谱，从而恢复细胞毒性。激活 NKG2D 和 CD94/NKG2C/E 受体，但不是 NKp30 或 NKp46，在杀伤 HCMV 感染的同源蜕膜成纤维细胞中起关键作用。HCMV 感染的蜕膜基质细胞（DSC）上 HLA-E 和 MICA/B 的表达未受损害，而 HLA-C 的表达则下调。由于这种 HLA-C 的下调，NK 细胞上的抑制性 KIR 无法再结合，因此杀伤病毒感染的 DSC 可能通过缺失自身识别发生。同样，在 HCMV 感染期间，滋养层细胞上的 HLA-G 表达也受损，这可能会激活 NK 细胞的细胞毒性，因为 NK 细胞上的抑制性 LILRB1 受体不再结合。然而，在最近的一项研究中未观察到 HCMV 感染的绒毛外滋养层细胞（EVT）上 HLA-G 表达的下调。值得注意的是，人类早期妊娠自然杀伤细胞（dNK 细胞）的蛋白质和基因表达谱以及其对感染的反应能力在妊娠期间有显著差异。在与感染人巨细胞病毒（HCMV）的蜕膜基质细胞（DSCs）共培养时，妊娠早期的 dNK 细胞脱颗粒情况与外周血自然杀伤细胞（pbNK 细胞）相似，而妊娠晚期 dNK 细胞的脱颗粒能力则显著下降。 巨细胞病毒（HCMV）引发的全身性免疫反应也有相关描述，急性有症状的 HCMV 患者血液中的自然杀伤（NK）、T 和 B 细胞数量增多。尽管外周血 NK 细胞（pbNK）上激活型 NKG2C、NKG2D 和 CD38 以及抑制型 NKG2A 受体的表达增加，但 pbNK 的脱颗粒和 IFN-γ 生成与对照组相似。确诊胎儿 HCMV 感染的孕妇血清 CXCL10 升高，羊水中的 TNF-α、IL-1β、IL-10、IL-12、IL-15、IL-17 以及 CCL2、CCL4 和 CXCL10 水平升高。HCMV 感染增加了人蜕膜组织中 IFN-γ 和 CXCL10 的 mRNA 表达以及胎盘绒毛中 CXCL10 的表达。在 HCMV 挑战时向滋养细胞培养物中添加抗 TNF-α 抗体显著降低了滋养细胞的凋亡。 怀孕小鼠急性感染鼠巨细胞病毒（MCMV）会导致免疫细胞浸润和胎盘组织局灶性坏死，以及胎盘和胎儿脑重量减轻；然而，MCMV 在小鼠中不会发生垂直传播。 NK细胞拥有众多对抗疱疹病毒的工具，而疱疹病毒已进化出逃逸机制以建立潜伏感染。在妊娠的第二和第三阶段，血液中的 CD56dim 自然杀伤细胞数量减少，这可能使孕妇更易感染疱疹病毒。尽管有两项研究报道了妊娠早期单纯疱疹病毒感染与妊娠丢失有关，但目前尚无足够证据表明单纯疱疹病毒会导致不良妊娠结局。在小鼠模型中，通过使用无淋巴组织的 Rag2−/−Il2rg−/− 和自然杀伤细胞缺陷的 Il15−/− 动物，证明了NK细胞对控制单纯疱疹病毒 2 型感染的重要性，这些动物在阴道内感染单纯疱疹病毒 2 型后无法存活。 HHV-6 和 HHV-7 与妊娠并发症有关的证据更为明确。在 43%的特发性不孕症患者的子宫内膜样本中检测到了 HHV-6A DNA，而对照组女性中未检测到病毒。有趣的是，来自 HHV-6A 阳性不孕女性的子宫内膜NK细胞对 HHV-6A 感染的子宫内膜上皮细胞显示出更高的细胞毒性，并且表面 CXCR3、CX3CR1、CCR2 的水平升高。自然流产患者的抗 HHV-6 IgG 和 IgM 滴度是对照组孕妇的四倍。患有玫瑰糠疹的孕妇中流产和早产的比例更高，这可能与内源性 HHV-6 或 HHV-7 的再激活有关。在 36%的不良妊娠结局患者中检测到了血浆、胎盘和/或胎儿组织中的 HHV-6/7 DNA。还有报道称在妊娠期间有 HHV-6/7 的脱落以及 HHV-6 的垂直传播。然而，尚不清楚 HHV-6 是否真的能穿过胎盘，因为胎儿中也可能发生染色体整合。染色体整合型（ici）HHV-6 确实能够重新激活并对胎儿和新生儿造成危害。由于 HHV-6/7 的脱落与多种疾病相关，如多发性硬化症、慢性疲劳综合征、艾滋病、器官移植并发症、自身免疫性疾病、癌症等，因此，一个重大挑战在于确定 HHV-6/7 是否确实是这些病理的病因，还是仅仅由于免疫监视放松而导致病毒复制的无害伴随现象。然而，最近发表的数据表明，胎儿感染 iciHHV-6 会使母亲易患子痫前期，且与 iciHHV-6 的亲本来源无关。有趣的是，HHV-6 感染在体外抑制血管生成和淋巴管生成，这可能会影响胎盘发育。妊娠期间 dNK 细胞在 HHV-6 感染中的作用仍有待研究。 严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2） 截至 2020 年 10 月中旬，全球已有超过 3800 万人受到新冠病毒疫情的影响。新冠病毒可能会对多种生理和病理过程产生影响，包括妊娠和妊娠结局。此前冠状病毒大流行中的病原体——严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒，都会引发严重的妊娠并发症，包括胎儿宫内死亡、胎儿生长受限以及产妇死亡。 尽管有少数关于新冠病毒垂直传播的报告病例，但仍需进行彻底调查以确认这一点。 前期我们分享了一些新冠病毒影响相关进展。可以参阅。 （6）急性和长期（新冠） COVID-19 血栓形成的病理生理机制
新冠病毒感染对男女生殖及妊娠影响实践观察【若光云医学科技】 （链接）
新冠病毒病（ COVID-19 ）的其他病理特征可能与不良妊娠过程/结局有关。例如，新冠病毒病与高凝状态和内皮病变相关，这可能会影响胎盘血流。尽管已描述了感染新冠病毒的妇女胎盘的组织病理学变化，但其与新冠病毒感染的因果关系尚不明确。新冠病毒病某些病例中特征性的细胞因子风暴可能间接介导妊娠并发症和胎儿发育病理。 最近的一项荟萃分析和系统评价表明，妊娠期感染新冠病毒（SARS-CoV-2）的结局良好，且目前无需过度担忧，不过由于数据存在高度统计异质性，难以得出确切结论，而且出现妊娠并发症的病例可能被低估了。需要对大量新冠病毒检测呈阳性的孕妇进行长期随访研究，以观察其婴儿的情况。 尽管目前尚未对感染新冠病毒（SASR-CoV-2）期间的 dNK 细胞进行研究，但 SARS-CoV-2 感染患者的外周血 NK 细胞数量显著下降，且这与疾病严重程度相关。在感染患者的外周血 NK 细胞中，NKG2A+ NK 细胞的比例增加，而总外周血 NK 细胞内 CD107a 和 IFN-γ 的表达降低。 在妊娠期间，我们对于病原体引发的全身性免疫反应和局部免疫反应的认识仍存在不足。例如，尽管类风湿性关节炎和多发性硬化症在妊娠期间症状的变化清楚地表明了妊娠期间免疫系统的改变，但这些变化究竟如何影响感染期间妊娠的结果尚不清楚。不过，诸如流式细胞术和单细胞 RNA 测序等新技术，能够生成记录妊娠期间免疫系统变化时间顺序的算法。然后，可以在感染或其他妊娠并发症期间测量与正常情况的偏差，以捕捉某些妊娠期感染性疾病的发病机制。即使免疫反应未发生改变，妊娠期间的生理变化也可能影响感染性疾病的进程。例如，由于妊娠期间肺功能的变化，呼吸道病毒可能会对孕妇造成更大的危害。上文所讨论的胎盘疟疾也是一个很好的例子。质谱流式细胞术和单细胞 RNA 测序技术应当有助于绘制出母胎界面 dNK 细胞异质性的复杂图谱。挑战在于确定每个细胞亚群的作用。例如，在小鼠中，组织驻留的 NK 细胞似乎负责胎儿生长，而血样常规 NK 细胞可能通过产生 IFN-γ 来调节血管变化。在人类中， dNK1 可能通过 KIR 与滋养层细胞相互作用。NKG2C dNK1 的一个亚群可能通过免疫训练在二次妊娠中提供益处，而 dNK2 和 dNK3 细胞可能通过产生诸如 XCL-1 等其他因子与蜕膜中的其他细胞类型相互作用，XCL-1 可以吸引树突状细胞和滋养层细胞。 由于 炎症和感染与异常的胎盘血管发育有关，且 dNK 细胞在胎盘血管生成中发挥着重要作用 ，因此剩余的重要研究问题之一是胎盘和全身感染如何影响 dNK 细胞的血管重塑功能。 自然杀伤（NK）细胞和 CD8+ T 细胞的相对作用也难以区分，因为这两种细胞类型有许多共同特征。然而，蜕膜中这两种细胞类型的频率随时间的变化表明，组织驻留 T 细胞可能在妊娠晚期更为重要，而 NK 细胞可能在某些防御机制中发挥专长，比如最近报道的通过纳米管介导将颗粒酶转移到感染李斯特菌的滋养层细胞中。蜕膜中的 CD8+ T 细胞能够响应刺激而脱颗粒并产生促炎细胞因子，因此在应对病原体入侵时具有足够的应答能力。通过观察蜕膜细胞所表达的 MHC I 类分子的集合，可以推断出蜕膜中的 NK 细胞和 T 细胞在感染期间如何运作以及它们与哪些细胞相互作用。基质细胞表达 HLA-A、-B、-C 和 -E，因此既能向 CD8+ T 细胞呈递抗原，又能与 NK 细胞上的某些受体（如 KIR、NKG2A 或 NKG2C）相互作用。而滋养层细胞则只表达选定的 MHC 分子，如果有的话。因此，尽管大多数滋养层细胞根本不表达任何 HLA 分子，但侵袭性滋养层细胞会表达 HLA-C，这是一种已知的 KIR 配体，也能向 CD8+ T 细胞呈递抗原。侵袭性滋养层细胞还表达 HLA-E 和 HLA-G，它们分别与 NK 受体 NKG2A 和 NKG2C 或 LILRB1 和 KIR2DL4 结合。 另一个悬而未决的问题是胎盘中是否存在微生物群。这是一个有争议的领域，尽管胎盘确实是无菌的，但胎儿肠道被微生物产物定植可能是一种生理过程，且在孕期可能会受到病原体的影响。最后，另一个引人入胜的问题是内源性逆转录病毒如何与蜕膜中的免疫细胞相互作用，从而影响孕期对病原体的免疫反应，因为许多内源性逆转录病毒的基因在胎盘中表达，且其中一些对胎盘的进化产生了影响。 在这篇综述中，我们探讨了NK细胞免疫在不同病原体感染下对妊娠结局的复杂作用。全面研究并理解哪些免疫反应对母亲和胎儿健康有害或有益，对于进一步开发治疗方法以及改善感染性疾病孕妇的临床管理至关重要。 参考文献（略）。 下篇： 生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理， （二、36、5）NK细胞与生殖-汇综（5） 早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题。
若光医学中心诺光门诊部（长沙） ， 下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 专辑总目录（已发文章链接，如下）
序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列 第一部分： 一、低生育力（不孕， RIF 反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）： 第二部分： 二、反复种植失败（ RIF ）与子宫内膜容受性评估 （已发文章链接如下蓝色字体） （二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用 ） （二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别 本 文 ： （二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）： 杀手在怀孕期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖和粘膜免疫之间的交叉点 （二、36）NK细胞与生 殖-汇综（5）： 早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （二、38）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解 第三部 分： 三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接） （三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估 （三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析 （三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关 （三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了 （三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物 （三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎 （三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关 （三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来 （三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索 （三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源 （三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机 （三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义 （三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制 （三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素
（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用 （三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用
（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗
（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学
（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面
（三、42、2） 蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制 （三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号
（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述
（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移
（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关
（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用
（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预
（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用
（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床
（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性
（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化
（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性
（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗
（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案
（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述
（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论 （三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联 （三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解 （三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价 （三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解 （三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制 （三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性 （三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因 （三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡 （三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病 （三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义 （三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述） （三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训 （三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用 （三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价 （三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT） （三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制 （三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系 （三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因 （三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究 （三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物 （三、83）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值 （三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制 （三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用 （三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点 （三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性 （三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点 （三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？ （三、92）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达 （三、94）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性 （三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究 （三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件 （三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展 （三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性 （三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看 （三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新 （三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制 （三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用 （三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径 （三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解 （三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点 （三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述） （三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源 （三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变 （三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述 （三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫 （三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用 （三、116）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损 （三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征 （三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移 （三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫 （三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应 （三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型 （三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成 （三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素 （三、126）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性 （三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞 （三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损 （三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？ （三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系 （三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用 （三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL – 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展 （三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显 著 的联系？ （三、139）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？
（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异 症与子宫畸形的相关性 （三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价
（三、145）环境接触全氟和多氟烷基物质（PFASs）与普通人群生殖结局：流行病学研究的系统综述
（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述 （三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义 （三、155）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价 （三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究 （三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 – 发病机制的新见解 （三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择 （三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法 （三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境 （三、166）子宫内膜异位症的分类、病理生理学和治疗选择 （三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、 （Epi） 遗传和环境参与的更新 （三、168）雌激素和孕激素 （P4） 介导EnSCs和/或间充质干细胞/基质细胞 （MSCs） 在内异症发病机制中表观遗传修饰 （三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用 （三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应 （三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联 （三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕 （三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段 （三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角 （三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用 （三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接） （三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用 （三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制 （三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系 （三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质 （三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素 （三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究 （三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因 （三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系
（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制 （三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究 （三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物 （三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络
（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学 （三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱 （三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的 （三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响 （三、228） 通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润 （三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展 （三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑 （三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编
（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径 （三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式 （三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用
（三、245）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫 （三、246） 自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用 （三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究 （三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况 （三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素
