第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（链接在文末目录）
本文为第二部分，第（二、35、1）篇。这是发表在 Immunol Rev. 2022 Jul;308(1):55-76.的一篇Review文章。
母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo异体)识别
图 1 母胎界面（基蜕膜）。胚胎来源的滋养层细胞与母体免疫细胞的双重接触：（A）EVT-蜕膜接触（橙色箭头）——离开锚状绒毛的 EVT 与基蜕膜免疫细胞（包括 dNK 细胞）之间的接触；（B）合体滋养层细胞-血液接触（蓝色箭头）——覆盖游离绒毛的合体滋养层细胞（SCT）与母体外周血之间的接触。以更高放大倍数给出的插图：EVT、DSC 和免疫细胞（左下角），带有 EVT 的锚状绒毛（右下角），妊娠早期后合体滋养层细胞-血液接触区（右上角）。注意，在妊娠早期，绒毛间隙为空，妊娠中期开始则充满母体血液。图中展示了 dNK 细胞、EVT 和 DSC 之间的三者对话。
因此，最初仅限于局部的胎儿细胞与母体蜕膜之间的接触扩展至全身，母亲的整个免疫系统都与胎儿的免疫原发生接触。13,14 在妊娠早期（受精后 1 至 10 周），EVT-蜕膜接触区更为重要。受精后约 3 周，植入绒毛中的滋养层细胞分化为 EVTs——非增殖性、高度侵袭性的细胞，它们穿过基底层蜕膜，侵入子宫肌层内三分之一处，以到达并改造子宫螺旋动脉。15,16 螺旋动脉从狭窄的肌肉血管转变为扩张、松弛的窦状血管，失去母体血管运动控制，为已形成的胎盘提供更多的血液灌注。17 蜕膜组织的侵入和螺旋动脉的重塑是人类成功妊娠的一个关键特征。18这一过程受到 dNK 细胞和 DSC 的严格调控。19 dNK 细胞与 EVTs 的关联以及它们在母体动脉附近的时空定位表明，这些细胞相互协作，为胎盘形成提供平衡良好的微环境。滋养层细胞侵袭减少和血管转化不足会导致胎盘灌注不良，这被认为是诸如反复流产、子痫前期和胎儿生长受限等常见妊娠疾病的潜在主要缺陷。20,21 相反，过度侵袭可能会导致危及生命的状况，如胎盘植入，滋养层细胞可能会穿透子宫。22 正如我们稍后将讨论的，母体 dNK KIR 表达与 EVTs 的主要组织相容性复合体表达（MHC）在 MFI 处的相互作用可能会增强或抑制 dNK 细胞的功能，对妊娠结局产生重大影响。23 这种 MHC 复合体被称为人类白细胞抗原（HLA）系统。蜕膜被认为是迄今为止最适合独特 dNK 细胞存在的场所，因为这里同时具备它们的所有靶点——正常的自身细胞、失调的自身细胞（应激细胞）以及半异体（父系遗传的 HLA 分子）。涉及 DSC-EVTs-dNK 细胞的母胎间精细调节的三方对话对于功能性胎盘的建立和胎儿的生长至关重要。
下面这段提示了围胚胎种植期或妊娠早期，盲目无指征用低分子肝素反而影响妊娠成功。这在临床有许多教训。
（11）产科抗磷脂综合征：从发病机制到治疗
3 | 胎盘NK细胞：新思维——新成果
对 dNK 细胞生物学特性的理解已经对“自然杀伤”细胞的原始定义提出了挑战。1972 年在卡罗林斯卡学院，一种独特的淋巴细胞被发现并命名为“自然杀伤”细胞，因为它们能自发地杀死缺失主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类“自身”标记的肿瘤细胞。24,25 如今我们知道，NK 细胞会检查并“识别”其靶细胞，并且具有多种能与 MHC Ⅰ类分子、MHC Ⅰ类样分子以及与 MHC 无关的分子结合的抑制性和激活性受体。26 NK 细胞主要负责检测恶性细胞或病原体感染的细胞，其功能既受压力相关的激活信号影响，也受来自识别自身 MHC 的受体的抑制信号影响。26 由于人类 NK 细胞缺乏克隆型受体，其活性和对靶细胞的识别被认为是由一系列复杂的胚系编码的激活性和抑制性 NKR 控制的，因此受抑制性和激活性刺激之间非常微妙的平衡所影响。27尽管 CD56 和 CD16 这两种标志物都不是 NK 细胞谱系的特异性标志物，但它们被广泛用于界定外周血中的两大主要 NK 细胞群：（a）约占 90% 的 CD56dim CD16+ 细胞，具有很强的细胞毒性；（b）少数 CD56bright CD16neg 细胞，能产生大量细胞因子（主要是 IFNg 和 TNFa）和具有调节作用的趋化因子。人们认为 CD56bright 细胞代表未完全分化的 NK 细胞，在受到刺激后可能会获得成熟的 CD56dimCD16pos 表型，并变得具有很强的细胞毒性。这两种细胞群在 NK 受体方面存在差异，其表型和功能高度依赖于局部环境。有趣的是，Dogra 等人表明，CD56brightCD16− 和 CD56dimCD16pos NK 细胞亚群的分布是组织部位的特征，CD56brightCD16− NK 细胞在淋巴结、扁桃体、肠道和子宫中占主导地位，而血液、骨髓、脾脏和肺中的大多数 NK 细胞则是 CD56dimCD16pos。NK 细胞领域的最新进展表明，基于 NK 细胞对病原体、教育程序以及记忆样能力发展的 NKR 多样化，存在不止两种 NK 细胞亚群。34,35 这也是器官特异性 NK 细胞和适应性 NK 细胞得以定义的原因。26,36-40
子宫内膜异位症蜕膜化缺陷与生殖、妊娠病理
蜕膜化缺陷的临床后果
尽管已发表大量有关 dNK 细胞在胎膜界面（MFI）作用的研究，但其潜在功能尚未明确，其存在的主要意义也尚不清楚。最初，dNK 细胞因其大颗粒淋巴细胞形态而被认定为一种 NK 类型的细胞，后来通过其表面 CD56 分子的强（亮）表达得到了证实，因此，dNK 细胞被定义为 CD56bright CD16negCD57neg，其表型与外周 NK（pNK）细胞的“常规”表型不同。与血液中相反，在胎膜界面，dNK 细胞的主要亚群是 CD56bright，而次要亚群是 CD56dim。CD56bright dNK 细胞表达低水平的穿孔素和高水平的 CD94/NKG2 受体以及介导黏附的 L-选择素。CD56dim dNK 细胞表达 CD16，高水平的 KIRs，表现出更强的细胞毒性，以及 CD57，通常不分泌细胞因子。在妊娠期间环境免疫抑制的概念中，早期针对占主导地位的 CD56bright NK 细胞亚群所进行的广泛且有价值的大量研究，重点在于试图解释 dNK 细胞如何发挥作用以及为何不对半同种异体滋养层细胞发挥细胞毒性作用，要知道 NK 细胞是“免疫威胁”。尽管 dNK 细胞含有的穿孔素、颗粒酶 B 与 pNK 相比处于同等甚至更高水平（就颗粒溶素而言），但它们却是细胞毒性差甚至无细胞毒性的细胞，无法像 pNK 细胞那样有效地杀死 HLA I 类阴性靶细胞（K652 或 721.221 细胞系）。dNK 细胞与靶细胞形成结合体，但无法将含穿孔素的颗粒极化至接触部位，即使在与 IL-15 共孵育后也无法形成成熟的激活 NKIS（NK 免疫突触）。值得注意的是，dNK 细胞也像其外周对应细胞一样表达激活受体 2B4、NKp30、NKp44、NKp46、NKG2D 和 LFA-1。49。从同一妊娠中获取的原代滋养细胞（EVT）和蜕膜自然杀伤细胞（dNK）的体外共培养显示，EVT 与 dNK 之间存在大量接触，但即使在促炎细胞因子激活的情况下，dNK 细胞也无法杀死 EVT。然而，在促炎条件下（如 IL-2 过度刺激或流产），dNK 可诱导滋养层细胞系 HTR-8/SV40neo 凋亡，且 dNK 衍生的颗粒酶在 EVTs 的细胞核中大量聚集，导致细胞凋亡。因此，dNK 需要通过细胞因子或激活 NK 受体 – 配体相互作用的额外激活才能充分展现其细胞毒性，包括裂解感染人巨细胞病毒的树突状细胞。此外，在感染和炎症期间，dNK 细胞迅速具备攻击胎儿和母体组织的能力。与其他 NK 细胞一样，dNK 细胞通过 NKp46-（以及在较小程度上 NKG2C-）而非 NKp30-激活受体的结合被激活，以实现穿孔素极化、颗粒外泌和有效靶细胞裂解，而 NKp30 的特异性结合（而非 NKp46）则触发了 IFNg、TNFa、MIP-1a、MIP-1b 和 GM-CSF 等促炎分子的产生。在最近的一项研究中，Vieira 等人发现，早期妊娠的 dNK 细胞具有“低细胞毒性”的固有特性，因为足月妊娠的 dNK 细胞对 K562 和 PMA/离子霉素的脱颗粒反应增强，并且在蛋白质和基因表达谱方面存在显著差异，再次表明早期妊娠的 dNK 细胞是一种独特的 NK 细胞类型。
总之，很明显，在正常的早期妊娠中，dNK 细胞通过适当分泌细胞因子、趋化因子和血管生成因子发挥有益作用，而非作为细胞毒性效应细胞发挥作用。58 CD56bright dNK 细胞促进血管生成和母体螺旋动脉的重塑，同时吸引侵入性滋养层细胞进入蜕膜并控制其侵入。58,59 关于 dNK 细胞在胎盘形成期间参与组织稳态时是建设性而非破坏性细胞（更多是辅助者而非杀手）这一新概念，首先由 Croy A. 及其团队提出，他们发现小鼠蜕膜中 NK 细胞的耗竭会导致母体子宫黏膜在着床后通常发生的血管适应性变化出现不明原因的不足。60,61 在该团队的一系列后续研究中，证明了 dNK 细胞衍生的 IFNg 在蜕膜化过程中正向调节血管管腔直径，从而促进蜕膜化。62缺乏 dNK 细胞的转基因小鼠实验表明，螺旋动脉重塑严重受损，但可通过移植来自严重联合免疫缺陷供体（其 NK 细胞得以重建）的骨髓来挽救。63 克罗伊团队的持续研究成为生殖免疫学家的一个转折点，他们此前一直执着于 Th2 模式的排他性，现在开始接受 IFNg 在妊娠期间是一种有益的 Th1 细胞因子。不仅 dNK 细胞来源的 IFNg，而且 dNK 细胞本身似乎也参与血管重塑，早在妊娠早期就检测到其浸润血管壁，且在这一过程中存在不依赖滋养层细胞的阶段（至少在小鼠中）。61,64
显然，在蜕膜化过程中，dNK 细胞与 DSC 的合作至关重要，且完全独立于滋养层细胞。65 DSC 在孕酮的控制下产生 IL-15 以增加 dNK 细胞的数量。66,67 dNK 细胞不表达孕酮受体。68 此外，孕酮、人绒毛膜促性腺激素和催乳素可能通过糖皮质激素受体和膜钾通道间接作用于 DSC 或直接作用于 dNK 细胞，从而支持 CD56brightCD16neg NK 细胞的增殖。69,70 雌激素直接调节 dNK 细胞的迁移，并促进 dNK 细胞分泌 CCL2，从而促进 dNK 细胞介导的血管生成。71 对植入过程中蜕膜基质细胞动态的新见解将 dNK 细胞置于子宫内膜命运决定的核心位置。72 最近发表的数据表明，DSC 的炎症重编程会导致急性衰老细胞的出现，这些细胞对孕酮具有抗性（与 DSC 不同），并分泌大量细胞外基质（ECM）蛋白和蛋白酶、促炎细胞因子和趋化因子（称为衰老相关分泌表型）。这些因素会导致无菌性炎症，并促使邻近的蜕膜细胞发生继发性衰老。72 在妊娠期间持续的孕酮信号传导下，蜕膜细胞会分泌白细胞介素 15（IL15）和其他参与 dNK 细胞募集和增殖的因子，而 dNK 细胞则通过含有穿孔素和颗粒酶的颗粒胞吐作用靶向并清除衰老的蜕膜细胞。72,73 然而，在未受孕的周期中，黄体晚期孕酮水平下降会导致衰老细胞增多、白细胞浸润、细胞外基质分解以及子宫浅层黏膜的月经脱落。73 尽管有证据表明人绒毛膜促性腺激素（hCG）能刺激 dNK 细胞增殖，但 dNK 细胞是否参与着床时的胚胎选择尚不清楚。73 对 dNK 细胞进行详细的表型和功能特征分析是一个正在进行的过程，采用了现代技术和新方法。从妊娠早期分离出的 dNK 细胞的基因阵列分析表明，它们会产生吸引侵袭性滋养层细胞的趋化因子 IP-10 和 IL-8，并分别表达相应的配体 CXCR3 和 CXCR1。其他几种趋化因子受体，包括 CXCR4、CCR1 和 CCR9，也在 dNK 细胞中表达。58,74
有研究发现，绒毛外滋养细胞通过产生一组独特的趋化因子（主要是基质细胞衍生因子 -1 和巨噬细胞炎性蛋白 -1α）来吸引 CD56bright NK 细胞，这一发现进一步表明 dNK 细胞与绒毛外滋养细胞之间存在相互作用，从而改变了人们对胎儿 – 母体相互作用的认识。75 产生大量可溶性因子可能是 dNK 细胞调节滋养细胞侵袭的机制。例如，分泌的 CXCL8 和 CXCL10 与侵袭性滋养细胞上的受体结合，促进滋养细胞迁移，而血管生成素 -2、TNF 和 TGF-β 则抑制滋养细胞侵袭。75 对 dNK 细胞转录组和分泌组的大规模分析表明，这些细胞产生：（i）大量细胞因子，包括 IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、TGF-β 和 IL-10；（ii）趋化因子，包括 CXCL8（IL-8）、CCL3（MIP1α）、CCL4（MIP1β）、CCL5（Rantes）、CXCL10（IP-10）和 CXCL12（SDF-1）；（iii）血管生成因子，包括血管生成素 -2、PLGF、EGF、VEGFA，还有 VEGF-C，它能诱导滋养细胞表达抑制性配体。43,47,58与外周血自然杀伤细胞（pbNK 细胞）相比，在蜕膜自然杀伤细胞（dNK 细胞）中发现了 NKG2C、NKG2E、NKG2A、KIR2DL4、CD31、CXCR3（趋化因子 C-X-C 基序）和 CXCR4 受体表达增加的现象43,47,75,76。
然而，众多功能研究表明，除非受到强烈激活，新鲜的 dNK 细胞与 pNK 细胞不同，它们不会轻易杀死靶细胞或产生 IFN-γ19,49,53,77。大多数体外研究都是在用 IL-2 或非生理水平的 IL-15 或其他因子刺激 dNK 细胞的情况下进行的，其相关性必须加以考虑。值得注意的是，在正常妊娠中，IL-2 在 MFI 中是不存在的。对 CD56bright dNK 细胞与 CD56bright 和 CD56dim 外周 NK 细胞进行的微阵列比较表明，在分析的 10000 个基因中，有 278 个基因的表达差异达到三倍。其中大多数基因在 dNK 细胞中过表达，包括那些参与调节细胞毒性作用的基因，如 NK 细胞 C 型凝集素样受体（NKG2C、NKG2E）和 KIR（KIR3DL1、KIR3DL2、KIR2DL3、KIR2DL4）。调节免疫细胞功能的基因，如半乳糖凝集素-1 和胎盘蛋白-14 的表达也有所升高。此外，细胞表面分子 CD9、CD151 和四跨膜蛋白-5 被报道仅在 dNK 细胞中表达。47据作者所述，CD9 成为体外分离的蜕膜NK细胞的特异性标志物。关于NK细胞受体（NKR），该领域的新进展揭示了各种 NKR（包括抑制性和激活性受体）的差异表达。59 蜕膜自然杀伤细胞（dNK）表达大多数 NKR，包括 NKp46、NKp80、NKG2D 和 CD94/NKG2A。49,53 与外周NK类似，在体外刺激下，dNK细胞的大部分群体可诱导表达 NKp44。新鲜分离且未经刺激的dNK细胞表达 NKp44 和 NKp30 的抑制性异构体，即NK细胞受体 2 和 3。53 外周NK细胞表达 NCR2 和 NCR3 基因的不同剪接变体，分别编码 NKp44 和 NKp30 受体。78 最近，发现了dNK细胞的三个主要池（dNK1、dNK2 和 dNK3），它们具有不同的免疫调节特征。79 dNK1 池表达调节性 CD39 膜外 ATP 酶，该酶参与将平衡从促炎环境转向免疫抑制环境，并且具有高水平的抑制性和激活性 KIR（KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DS1 和 KIR2DS4）。此外，dNK1 细胞亚群表达高亲和力的 HLA-G 二聚体受体 LILRB1，表明其与 EVTs 有相互作用。dNK2 细胞池的特征在于表达 ANXA1 和 ITGB2。dNK1 和 dNK2 细胞亚群均表达激活型 NKG2C 和 NKG2E 以及抑制型 NKG2A 受体。第三个亚群表达 CD160、CD161、TIGIT、CD103 和 ITGB2。Saito 等人在人类妊娠中提出了 NK 细胞范式，类似于 Th1/Th2/Th3/Tr1 和 CD4(+)CD25(+) 调节性 T（Treg）细胞范式。在正常、完整的妊娠期间，外周血 NKr1 细胞和蜕膜 NK3 细胞增加，而在流产病例中，这些 NK 细胞群体显著减少，这表明 NK1/NK2/NK3/NKr1 的失衡与流产相关。52
总体而言，目前尚不清楚某些功能是归属于不同的 dNK 细胞亚群（CD56bright 产生细胞因子，CD56dim 提供细胞毒性），还是属于一个 dNK 细胞亚群（未分化的 CD56bright 和成熟的 CD56dim）的分化过程。dNK 细胞的起源仍是一个有待讨论的问题。有证据支持两种假设，即来自外周循环或淋巴结的分化细胞的迁移，以及原位分化和增殖。CD56bright NK 细胞是淋巴结中主要的 NK 细胞亚群，它们位于生发中心旁区域，与树突状细胞和 T 细胞紧密相邻，并能相互作用和调节这些细胞类型的活性。80-82 由于 CD56bright dNK 细胞表达 IL-7 受体 CD127 的 a 链，因此有可能它们源自胸腺。83 根据“发育模型”，CD56bright 和 CD56dim 常规 NK 细胞亚群分别具有祖细胞 – 子代细胞的关系。84 – 86 CD56bright NK 细胞的端粒比 CD56dim NK 细胞长，并且在体外以及转移到免疫缺陷小鼠体内后，能够获得 CD16 和 KIRs 以及其他标志物的表达。87 正如 Luetke-Eversloh 等人所详述的那样，84 在人类骨髓 NK 细胞起源于 Lin-CD34+CD133+CD244+ 多能造血干细胞（HSCs），并且获得激活受体如 NKG2D、NKp46、NKp30 和 CD161 标志着未成熟 NK 细胞（iNK）阶段。iNK 细胞发育为 CD56bright NK 细胞，根据 NKp80 的表达情况分为两个亚阶段。CD56bright NK 细胞最终通过 CD94/NKG2C、KIRs 和 CD16 的逐渐上调以及 CD56、c-Kit 和 CD94/NKG2A 的下调发育为 CD56dim 成熟 NK（mNK）细胞。最终，终末成熟的 NK 细胞将通过 CD57+ 和杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR+/CD158+）的表达来标记。84事实上，最近有报道称在子宫黏膜中存在 iNK 细胞，这些细胞不表达任何 MHC I 类受体。88 这些细胞在体外经 IL-15 刺激 2 周后能够进展为成熟的 NK 表型，获得 CD94 和 KIR2DL1/S1 的共表达，并失去 CD117 表达。88 因此，子宫黏膜中激素驱动的微环境，即这些 iNK 细胞获得 KIR 的环境，很可能会影响 dNK 细胞的 KIR 基因库。其他基于 dNK 细胞趋化因子谱的研究支持 dNK 细胞在子宫内膜的原位定向分化，并可能表明 dNK 细胞源自外周血。89 作者表明，dNK 细胞可能在组织来源的 TGF-β 或其他因素的影响下在局部分化。由 DSC 产生的 TGF-β 可将 CD56dimCD16+ NK 细胞转化为 CD56brightCD16neg NK 细胞，表明存在组织特异性的终末分化。TGFβ 可促进外周血 CD16+ NK 细胞向 CD16- NK 细胞的转化，其特征与子宫内膜 NK 细胞相似。90 关于 dNK 细胞的起源和分化的所有不同假设都需进一步研究。
总之，dNK 细胞是人类子宫内膜中一种独特的驻留适应性 NK 细胞群，具有功能可塑性。目前的功能研究表明，dNK 细胞杀伤活性较弱，但具有更强的血管调节能力和/或滋养层细胞迁移能力，通过分泌细胞因子和血管生成因子实现。47,49,58,91,92 显然，妊娠早期和晚期的 dNK 细胞在细胞毒性、对病毒感染的反应、对 HLA-C 的识别能力以及总体蛋白质和基因表达谱方面存在显著差异，这表明妊娠早期 MFI 的 dNK 细胞是一种独特的 NK 细胞类型。57
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（1）：uNK细胞教育和妊娠适应之道，及其在妊娠期间使命，复发性流产母胎相溶性（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（3）：妊娠疾病中子宫NK细胞的细胞因子调节与免疫调节
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）：杀手在怀孕期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖和粘膜免疫之间的交叉点（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（5）：早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（6）：内膜细胞毒性NK细胞增加并非RPL和RIF病因、uNK变化及激素刺激负效应，治疗选择（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（7）：子宫自然杀伤（uNK）细胞和固有淋巴细胞如何促进成功妊娠？（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（8）：自然杀伤（NK）细胞在子痫前期中的核心作用（链接）
4 | 胎盘自然杀伤细胞的 KIR 表达——天赋还是后天培养？
在本段落中，我们探讨了目前对于在 MFI 中运作的 KIR 库的认识及其对 KIR/HLA 轴复杂性的影响。
人类的杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）于 20 世纪 90 年代首次被发现，共有 93 种，是高度多态性的受体的主要群体，能与经典的 MHC I 类分子（HLA-A、HLA-B 和 HLA-C）结合，从而维持自身耐受与细胞毒性之间的平衡。KIR 通过与 MHC I 类分子肽结合口袋之外的保守氨基酸残基结合，以一种抗原非依赖的方式调节自然杀伤（NK）细胞的功能。KIR 包括抑制性和激活性受体，其胞内结构域的序列不同。根据其胞外结构域的结构特征，KIR 存在三种免疫球蛋白样结构域（D0、D1 和 D2），根据免疫球蛋白样结构域的数量，它们可分为 2D 或 3D，且有长（L）或短（S）尾。长胞质尾是指具有酪氨酸基抑制性基序（ITIM）的抑制性受体，可传递抑制信号。具有短胞质尾的 KIR 是激活性的，它们在跨膜结构域中有一个带电荷的氨基酸，并且含有免疫受体酪氨酸基活化（ITAM）基序的衔接蛋白 DAP12。96,97
KIR 和 HLA 系统是人类基因组中变异最大的基因家族，分别位于 19 号和 6 号染色体上。98 HLA I 类配体的多样性预先决定了高度多态性 KIR 的存在。近几十年来，KIR 和 HLA 的多态性得到了广泛讨论。99-107 在 2016 年的综述中，Beziat 等人 105 提出了一个关于 KIR 及其 HLA 配体现有信息的简洁方案总结。105 简而言之，有 8 个基因，共 226 种等位基因，编码抑制性 KIR（KIR2DL1-3；KIR2DL5；KIR3DL1-3；KIR3DL2），以及 6 个较少多态性的激活性 KIR 基因（KIR2DS1-5 和 KIR3DS1），共 56 种等位基因，还有 22 种等位基因的 KIR2DL4 双功能 KIR。KIR2DL4 是 KIR 家族的一员，具有进化上的保守性，其结构、定位和功能与其他 KIR 不同。108,109 根据具体情况，KIR2DL4 可能介导抑制性或激活性信号。110 KIR2DL4 是一种激活受体，专门针对可溶性 HLA-G，这是一种由人类滋养层细胞表达的独特分子。KIR2DL4 主要定位于细胞内囊泡中，其在新鲜分离的 dNK 细胞中发生的组成型内吞作用可通过流式细胞术检测到。111,112 与其他调节 NK 细胞细胞毒性和细胞因子产生的激活或抑制性 KIR 家族成员不同，KIR2DL4 激活细胞因子的产生，但不激活细胞毒性。113 尽管它们的相互作用明显较弱，但 KIR 激活受体被认为与它们的抑制性同源物具有相似的配体特异性。114 HLA I 类分子是 KIR 配体中研究最充分的，它们呈现 4 种主要表位——HLA-A、HLA-B 和 HLA-C 上的 C1 和 C2，HLA-A 和 HLA-B 上的 Bw4 以及 HLA-A 上的 A3 或 A11。KIR 的其他表位由 HLA-G 和 HLA-F 分子呈现。114
个体间 KIR 的基因组多样性是通过基因内容、表达和等位基因多态性的差异实现的。110 根据基因内容，定义了两种主要的 KIR 单倍型——A 和 B。除了确定 KIR 基因型外，还根据以下规则确定了 AA、AB 和 BB：1. AA 单倍型组合——缺乏以下 KIR 基因：2DL2、2DL5A、2DL5B、2DS1、2DS2、2DS3、2DS5 和 3DS1。2. AB 单倍型组合——至少存在上述基因中的一个，同时具备以下所有 KIR 基因：KIR 2DL1、2DL3、2DS4 和 3DL1。3. BB 单倍型组合——至少存在以下基因中的一个：2DL2、2DL5A、2DL5B、2DS1、2DS2、2DS3、2DS5 和 3DS1，且至少缺少以下基因中的一个：2DL1、2DL3、2DS4 和 3DL1。115 同时携带 KIR A 单倍型且为抑制性 KIR（更具体地说是 KIR2DL1）的纯合子个体，能与 HLA-C2 配体亲和结合。因此，这些个体在抵御感染和癌症方面可能具有优势，因为他们拥有更强大的 NK 细胞，尤其是如果他们还具有携带 C2 的等位基因的话。116 综上所述，A 单倍型参与对抗感染，117 而 B 单倍型则更有利于繁殖。105,118 值得注意的是，KIR A 单倍型被认为是抑制性的，而 KIR B 单倍型被认为是激活性的，因为它们包含额外的激活受体。104,107,119 因此，在怀孕期间，母体的 KIR AA 基因型不具有激活性 KIR，而 KIR AB/BB 基因型则具有一个到五个激活性 KIR。98,105,110,117,118
抑制性 KIR 抑制 NK 细胞的功能，而激活性 KIR 则增强细胞毒性及/或细胞因子的产生。如前所述，有利于 dNK 细胞活化的 NK 受体 – 配体相互作用具有保护作用，可提供足够的生长因子和趋化因子，以促进足够的滋养层细胞侵入和血管重塑。120 在 MFI 中不存在缺失的自身识别，因为与母体 KIR+细胞接触的侵入性 EVTs 总是同时表达母体和父体的 HLA-C 单倍型104,107。EVTs 表达特定的 HLA 分子模式（稍后将讨论），并通过 KIR/HLA 受体 – 配体相互作用刺激 dNK 细胞感知并对其作出反应58,92，这从 dNK 细胞在妊娠早期优先表达 KIRs 可以看出。Koopman 等人47 的微阵列数据显示，dNK 细胞中大多数过表达的基因是 NKR，识别 HLA I 类分子，如 KIRs（KIR3DL1、KIR3DL2、KIR2DL3、KIR2DL4）和 NK 细胞 C 型凝集素样受体（NKG2C、NKG2E）。dNK 细胞的一个主要池 – dNK1 – 具有高水平的抑制性和激活性 KIRs（KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DS1 和 KIR2DS4）。79尽管在妊娠子宫和非妊娠子宫中，dNK 细胞的整体表型相似，但在妊娠早期，抑制性 KIR+ dNK 细胞谱系偏向于识别 HLA-C。103 这一点通过在蜕膜中 NK 细胞对 KIR2DL1/S1（特异性识别 HLA-C2）或 KIR2DL2/L3/S2（KIR2DL2 和 -2DL3 分别识别 HLA-C1）的阳性频率显著高于匹配的血液中 NK 细胞的阳性频率得以体现。作者未检测到抑制性 NKR（LILRB1 和 CD94/NKG2A）在识别滋养层非经典 MHC 分子 HLA-G 和 HLA-E 方面，dNK 细胞和子宫内膜 NK 细胞之间存在差异表达。此外，KIR3DL1 NK 细胞（特异性识别 HLA-Bw4，需要注意的是，HLA-B 不由滋养层表达）的频率在两者之间也相当。Male 等人 103
作为发育中的自然杀伤（NK）细胞阶段，CD56bright 细胞不表达抑制性 KIR，而获得 KIR 则表明 NK 细胞成熟；因此，抑制性 KIR（iKIR）仅在成熟的 CD56dim 细胞中表达。121 从同一个体的血液和蜕膜中分离出的 dNK（CD56+）细胞的 iKIR 谱系存在差异，且在 dNK 细胞中占主导地位。122 与外周血 NK 细胞（pNK）和非妊娠子宫内膜 NK 细胞（eNK）相比，dNK 细胞在 KIR2D（与 HLA-C 结合的 KIR）表达方面显著增强。123 我们发现有关妊娠期γδ T 细胞表达 iKIR 的有趣数据。蜕膜γδ T 细胞表达 iKIRs-KIR2DL1 和 KIR2DL2/3，且 KIR2DL1+γδT 细胞在早期妊娠蜕膜中显著增加，与配对的血液和足月胎盘相比。123 总之，dNK 细胞和γδ T 细胞是主要的两种能够识别滋养层细胞表达的 MHC I 类分子的局部白细胞群。67,103,124 – 126 TCRγδ 细胞具有多种特性，使其处于先天免疫系统和适应性免疫系统之间，能够对各种外来病原体、癌细胞和应激细胞迅速作出反应，而无需克隆扩增。127 此外，它们在包括蜕膜在内的特定解剖部位的保护中具有特定位置。128 – 130 正如我们最近发表的那样，人类早期妊娠蜕膜富含具有特定表型和 TCR 特征的终末期γδT 细胞效应器。126,131 与 NK 细胞一样，γδT 细胞在其成熟过程中表达 CD56 作为发育阶段标志物 124 和 NKR，决定其效应功能。131 尽管妊娠研究更多地关注 dNK 细胞的作用，但我们认为，由于其在妊娠妇女蜕膜中的数量与配对血液相比显著增加，128,130 – 133 因此不能忽视γδT 细胞亚群。我们甚至可以推测，由于这些亚群中 CD56 的共同表达，一些 dNK 细胞的特定功能实际上可能是γδT 细胞的功能。然而，关于γδT 细胞的更多数据仍有待获取，其在正常和病理状态下参与 KIR/HLA 轴的情况也必须在不久的将来加以阐明。个体自然杀伤（NK）细胞随机表达自身 MHC I 类特异性抑制性受体，且抑制性受体对 MHC 配体的亲和力各不相同；因此，NK 细胞所受抑制的程度取决于其抑制性受体的组合以及其所在环境中表达的 MHC 分子。134,135 通常，通过释放 IFN-γ 或细胞毒性颗粒来衡量 NK 细胞的活性，会因存在能识别宿主表达的 MHC 配体的抑制性受体而增强。这一现象首先在小鼠系统中被观察到，并被描述为 NK 细胞的“许可”。136 随后在人类系统中也报道了类似的现象，并被称为“NK 细胞教育”。具体而言，教育意味着自然杀伤（NK）细胞要对表面活化受体的结合产生完全的反应，并能够高效地发挥作用，那么该 NK 细胞在发育过程中必须通过其抑制性 MHC I 类结合受体与相应的 MHC I 类配体结合。NK 细胞的教育过程确保了体内产生的每个 NK 细胞对表达 MHC I 类分子的其他细胞保持自身耐受。尽管普遍认为 NK 细胞的发育主要在骨髓（BM）中进行，但最近的数据表明，在人类中，次级淋巴组织是 NK 细胞发育和教育的主要场所，84 且由于全转录组分析揭示了 NK 细胞的亚群和组织特异性特征，33 因此一些组织也可能是 NK 细胞发育和教育的重要场所。
总之，NK 细胞反应的主要概念是其通过整合多种抑制性和刺激性信号（强度各异）来调节。142,143 早期妊娠中 dNK（CD56+）细胞选择性表达的抑制性 KIR 组合直接反映了其反应性，因为表达多种自身特异性抑制性受体的 NK 细胞是最具反应性的亚群，随着抑制性受体数量的减少，细胞的反应性也随之降低。
5 | HLA 表达模式。母胎界面的 KIR/HLA（同种）识别——NK 细胞功能的“可变电阻模型”
在 MFI 中，HLA 环境是 dNK 细胞功能的强大决定因素。母亲能够接受遗传不同的囊胚这一“意外”能力表明，由母胎接触部位表达的 HLA 分子模式所决定的长期保护机制发挥了作用。覆盖绒毛的 SCT 不表达任何 HLA I 类或 II 类分子。然而，与 dNK 细胞接触的 EVTs 表达独特的 HLA 分子模式：（a）表达多态性 HLA-C I 类分子，但不表达 HLA-A 和 HLA-B I 类分子；（b）表达非多态性 HLA-G、HLA-E 和 HLA-F 非经典 HLA I 类分子。HLA-G 和 HLA-C 是 EVTs 表达的 KIR 的 HLA 配体。HLA-G 是妊娠期间胎儿诱导免疫耐受的核心成分。作为仅由滋养层细胞表达的分子，HLA-G 在过去几年中受到了研究人员的广泛关注，成为可靠的滋养层细胞标志物。已鉴定出七种不同的 HLA-G mRNA 转录本，这种多样性归因于其七个外显子的可变剪接。HLA-G2、G3 和 G4 转录本被翻译成膜结合型异构体；HLA-G5、G6、G7 被翻译成可溶性 HLA-G（sHLA-G）异构体；HLA-G1 则同时翻译成这两种类型的异构体。150 膜结合型 HLA-G 已被报道在侵袭性绒毛膜滋养细胞148、151、152 以及植入前胚胎表面表达153-155，而 sHLA-G 则在所有类型的胎盘滋养细胞156、体外受精胚胎培养液157、158、母体血液159-161、羊水162、163 和脐带血164、165 中均有检测到。HLA-G 分子通过与自然杀伤细胞上的 KIR2DL4 受体结合，在螺旋动脉重塑、胎儿发育和免疫耐受146 中发挥关键作用。166、167
这种相互作用会促进细胞因子和血管生成因子的分泌，有利于胚胎着床、胎盘发育和成功妊娠，并抑制自然杀伤细胞的细胞毒性。112,168 通过仔细研究 dNK-EVT 之间的相互作用50 发现，自然杀伤细胞与 EVT 细胞相互作用时会表现出吞噬作用、内吞作用、降解作用，最终重新获得 HLA-G，从而获得短暂的细胞溶解能力。50 早期也有类似现象被发现，即静息自然杀伤细胞会将可溶性 HLA-G 内吞到含有 KIR2DL4 的细胞区室中，从而诱导促炎/促血管生成反应。111 Tilburgs 研究小组的精妙研究表明，dNK 细胞在没有 HLA-G 的情况下具有细胞毒性，而在有 HLA-G 和细胞因子混合物（IL-15、IL-2 和 IL-12）的情况下则不具有细胞毒性，且细胞因子混合物可通过与 KIR2DS1 结合直接抑制细胞毒性。50 其他不是 KIR 配体的 HLA Ib 分子的表达不在本综述的讨论范围内。HLA-C 是合体滋养层细胞（EVT）表达的唯一经典 HLA 分子，是自然杀伤（NK）细胞活性的主要决定因素 169 ，并且能够向母体 T 细胞呈递多种肽段以建立保护性免疫 170,171 。EVT 表达的父系 HLA-C 为母体 NK 和 T 细胞提供了靶点，而 HLA-C 的表达强度可能会影响这种反应的形成 172 。EVT 表达的 HLA-C 被证明具有双重作用，一方面它是需要建立免疫耐受的主要分子，另一方面当 EVT 感染时，它是唯一能够呈递病原体衍生肽段并提供保护性免疫的分子 55,172 。HLA-C 同源物存在于黑猩猩、大猩猩和倭黑猩猩中 173 ，最近的研究揭示了人类 HLA-C 的小鼠同源物——H2-K 分子 174 。与经典的 MHC I 类分子 HLA-A 和 HLA-B 一样，HLA-C 是一种高度多态性的异源三聚体，由α重链、β2 微球蛋白和肽抗原组成 175 ，迄今为止已鉴定出超过 5600 种等位基因和 3400 种蛋白质变体 176 。关于 KIR 与 HLA-C 相互作用在滋养层细胞侵袭调节中的潜在作用，已有大量富有成效的研究（144,156,171,177,178）。HLA-C 在不同的人绒毛膜外滋养层细胞（EVT）群体中以平均荧光强度（MFI）的形式体外表达，但胎盘绒毛中的细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞不表达 HLA-C。我们和其他研究者发现，原代滋养层细胞外植体（天然）以及滋养层球体和类器官（体外）的人胎盘三维模型在分化为 EVT 时保留了这些体内特征，并表达 HLA-C 和 HLA-G（179-181，Alexandrova M，提交）。有趣的是，研究表明滋养层细胞上的 HLA-C 构象与其他细胞上的不同（167,182），这为母体自然杀伤细胞（dNK 细胞）区分自身和胎盘滋养层细胞的 HLA-C 分子提供了一种机制。表面 HLA-C 蛋白可以以常规的 b2 微球蛋白（b2m）相关复合物的形式存在，也可以以从肽和/或 b2m 中解离出来的开放构象形式存在。在滋养层细胞表面仅检测到与β2m 相关的 HLA-C 分子复合物，而在蜕膜的其他细胞、HLA-C 转染细胞和细胞系中则可检测到开放构象体和与β2m 相关的 HLA-C。182 此外，HLA-C 与β2m 相关构象的稳定性可能是由滋养层衍生肽所导致的，这反映在 KIR 结合的亲和力上。167 其他先天性受体，如 LILR，也能区分 HLA I 类分子的不同构象，并且能以高亲和力与蜕膜特有的 HLA-G 二聚体结合。167
根据在 KIR 与 HLA-C 分子结合区域的 a1 结构域第 80 位的二态性（Ser77/Asn80（C1）和 Asn77/Lys80（C2）氨基酸），HLA-C 存在两种血清学上不同的等位基因类型：KIR2DL2、KIR2DL3 和 KIR2DS2 与 HLA-C1 相互作用，而 KIR2DL1 和 KIR2DS1 则识别 HLA-C2。基于这些位置定义的血清学等位基因，来自父亲的 HLA-C 等位基因与母亲的不同，并且在每次妊娠中都是特定的。多态性 KIR 等位基因的大量变化以及 HLA-C 等位基因的广泛多样性共同产生了极大的变异性110,183 – 185。。
dNK 细胞的 KIR 表达谱有明显特征，即其对 HLA-C 同种异型 HLAC1 的识别能力很强，利用抑制性 KIR2DL2/3 受体，对 HLA-C2 的识别则利用抑制性 KIR2DL1 受体和激活性 KIR2DS1 受体。123 莫菲特团队的开创性研究表明，母体 KIR 和胎儿 HLA-C 等位基因的特定组合与子痫前期、低出生体重或难产相关，表明 dNK 细胞中抑制性/激活性受体相互作用的平衡会影响妊娠结局。118,186,187 研究人员发现，胎儿 HLA-C2/C2 或 HLA-C1/C2 基因型与母体 KIR 表型 AA 相结合时，会增加妊娠期出现子痫前期的风险，而母体 KIR B 单倍型（通常包含 1 至 5 个激活受体）则可预防子痫前期。186 KIR（抑制性＞激活性）对共享配体的不同结合强度是 KIR/HLA 组合产生 NK 细胞激活等级的另一个前提。此外，Sim 等人于 2016 年报道了 KIR 与 HLA-C 相互作用的功能肽选择性层级，这与 NK 细胞生物学相关。据作者所述，KIR 的选择性肽序列驱动结合为病原体和自身肽通过改变抑制水平来调节 NK 细胞活化提供了潜在机制。188 如前所述，NK 细胞的反应性与细胞接收到的抑制信号量成正比。这是 Brodin 等人提出的“调光器”模型，该模型控制 NK 细胞活性，并解释了 NK 反应强度变化而非仅反映反应性或低反应性状态的观察结果。189,190 类似地，妊娠期间 dNK 的 KIR 库通过与双源 HLA-C 和胎儿 HLA-G 相互作用而发生类似调节，这表明“调光器”模型在 MFI 时对 dNK 细胞功能的相关性。在妊娠期间，母体和胎儿的 HLA 分子通过与母体 KIR 的相互作用影响结果，尤其是在妊娠早期。相互作用本身以及诱导的信号强度会因参与分子的不同而有所变化，这导致了 KIR-HLA 轴诱导的免疫反应具有极大的多样性。正如前段所述，在成功妊娠的初期，子宫内膜基质细胞上调 HLA-C 表达以及其他蜕膜化因子，子宫内生成的 KIR+ dNK 细胞偏向于识别 HLA-C。
效应细胞 dNK 细胞的 KIR2D 受体与胎盘 HLA-C 相互作用，从而诱导对植入的半同种异体胚胎的免疫耐受。103,123 Male 等人 103 还证明，在妊娠后期，对 HLA-C 的偏好会消失，在妊娠中期，dNK 细胞的 KIR 基因库与 pNK 细胞相似。相应地，Sharkey 等人 91 在 2021 年发表的研究表明，与 pNK 细胞相比，扩增的 dNK 细胞中 HLA-C 特异性 KIR 受体的平均荧光强度（MFI）表达增加，而 HLA-B 特异性 KIR3DL1/S1 的表达在两种细胞群中相似。他们报告称，这种变化仅在妊娠早期发生，在妊娠第 12 周时显著下降。因此，在着床和早期妊娠期间，与 pNK 细胞相比，dNK 细胞与 HLA-C 四聚体（包括原发性滋养层细胞上的 HLA-C）的结合增加。然而，作者指出，在正常生理情况下，体内 dNK 细胞的 KIR 表达更多地受蜕膜组织微环境的调节，而非胚胎来源的 HLA-C 随时间的变化。这与 Sharkey 等人先前的研究结果一致116，他们未发现胎儿/父方 HLA-C 基因型对 dNK 中 KIR（尤其是 KIR2DL1 表达）有影响。Male 等人103 也未发现胎盘 HLA-C 与 dNK 细胞 KIR 谱系之间存在关联，因为滋养层细胞 HLA-C2 或 C1 并未增加表达 KIR2D 受体（L1 和 L2 或 S1）的 dNK 细胞比例。然而，作者并未排除滋养层来源的可溶性因子导致 dNK 对植入胚胎免疫耐受的可能性。例如，已有研究表明，HLA-G 在体外培养的人类植入前囊胚中表达，且原代滋养层细胞的培养物/外植体可分泌/产生 sHLA-G1 和 sHLA-C153-155（Alexandrova M，已提交）。
总之，子宫内上调的 HLA-C 表达产生了偏向于 HLA-C 识别的 KIR+ dNK 细胞，且 HLA-C 表达水平直接影响 dNK 细胞在其发育过程中获得的功能。基于 KIR-HLA-C 轴的 dNK 细胞与滋养细胞外突（EVTs）的相互作用在每次妊娠中都是独特的，这取决于每次妊娠中这种相互作用的两个组成部分的变异性。母亲的 KIR 单倍型因抑制性和激活性 KIR 基因的不同组合和数量而异，这些基因在每个个体的 KIR 基因簇中可以重新排列。此外，每个个体 NK 细胞的成熟过程强烈依赖于是否存在 KIR 的 HLA 同种异型。似乎母亲的 KIR 和胎儿的 HLA-C 等位基因的特定组合与不良胎盘形成有关，然而，没有强有力的证据表明胎儿/父亲的 HLA-C 基因型会影响 dNK 细胞的 KIR 库。
6 | MFI （母胎界面）中 dNK 细胞教育的假设模型
组织定位已成为自然杀伤（NK）细胞功能的关键决定因素，这一点已变得相当明确。NK 细胞亚群的组织特异性提出了 NK 细胞在特定组织中接受“教育”以确保自身耐受性的假设。值得注意的是，成熟 NK 细胞因教育而产生的活性差异并非源于基因表达的变化，而是信号传导差异所致。NK 细胞获得自身 MHC I 类特异性 iKIR 是其教育过程中的关键事件，以实现功能成熟。在教育过程中，随着 NK 细胞的成熟，产生抑制信号的受体从 NKG2A:HLA-E 系统转变为 KIR:HLA-C 系统。NKG2A 是未成熟 CD56bright NK 细胞表达的主要抑制性 MHC 受体，它识别 HLA-E 分子。这是一种高度保守的相互作用，因为 HLA-E 的等位基因很少，并且它呈递 HLA 领导肽。随着 NK 细胞的成熟，NKG2A 的表达被识别特定 HLA-A、HLA-B 或 HLA-C 等位基因的多样抑制性 KIR 的表达所取代。子宫内膜/蜕膜是一种高度动态的组织，会经历周期性的激素诱导重塑以及对每次特定妊娠的免疫适应。这种状态需要“现场”对 dNK 细胞进行教育，使其能够识别自身和滋养层抗原。蜕膜已被认为是 TCRγδ 细胞祖细胞进行胸腺外成熟的短暂场所。最近发表的数据表明，NK 细胞谱系定向的 CD34+细胞存在于人类蜕膜（dCD34+），并且在细胞因子混合物存在的情况下或与蜕膜基质细胞共培养时，它们能够在体外分化为功能性的 CD56brightCD16− NK 细胞，这促使我们构建了关于 dNK 细胞在 MFI 获得许可的假设模型。这些细胞表达 NKp46、NKp44、2B4（CD244）、NKG2A 和 KIRs 等自然杀伤细胞受体以及黏附分子 LFA-1，即获得了 dNK 细胞的表型。更令人感兴趣的是，dCD34+细胞与蜕膜基质细胞的相互作用（无需细胞因子）就足以诱导 dCD34+细胞分化为 dNK 细胞。我们推测，dCD34+ 细胞在每次子宫内膜周期中都会发生分化，在此期间，子宫内膜在激素驱动下转变为蜕膜，无论是否受精。我们的假设模型如图 2 所示，蜕膜中的滋养细胞刺激的蜕膜基质细胞（DSC）释放白细胞介素 -15（IL-15），刺激局部 dCD34+ 前体细胞增殖并分化为 CD56brightCD16neg KIR+/− 细胞的 dNK 细胞。与表达高水平母体 HLA-C 同种异型（膜结合型，可能还有可溶型）的 DSC 相互作用后，dNK 细胞获得针对母体 HLA-C 的诱导型杀伤细胞免疫球蛋白样受体（iKIR）。母体 HLA-C 的表达越强烈，dNK 细胞表面的 iKIR 就越丰富。结果，产生了具有 CD56dim iKIR+ 表型的完全成熟的自身耐受 dNK 细胞群（教育的第一步，自身耐受）。母体 HLA-C 依赖性教育导致自身耐受 dNK 细胞的富集。在受精卵着床时（如果受精），会发生额外的分化/许可过程。在着床过程中，母胎接触的主要操作区域是基蜕膜（MFI），在此区域，侵入的滋养外胚层细胞（EVTs）与蜕膜基质细胞（DSC）和自然杀伤细胞（dNK 细胞，即 CD56brightCD16neg KIR+/− 和 CD56brightCD16? KIRpos 细胞）接触。在妊娠 12 周之前，由于血管内滋养层细胞形成的滋养层栓子，该区域处于缺氧状态，并与母体全身循环隔绝。在缺氧环境下，滋养层细胞迅速从增殖表型转变为侵袭表型，并作为第一波滋养层细胞迅速占据基蜕膜。高度侵袭性的表达母系和父系遗传的 HLA-C 等位基因的 EVT 与受教育的自身耐受性 dNK 细胞相互作用，在这种相互作用过程中，其 iKIR 表达会发生额外的调整（微调），这反映了由父系 HLA-C 表位衍生的 EVT 的强度（教育的第二步）。值得注意的是，这种通过 iKIRs – 父系 HLA 轴对 dNK 细胞反应性的调节是在没有与母体免疫系统发生全身性接触的环境中进行的。在 dNK 细胞反应性调整完毕且第二孕期胎盘滋养层细胞开始形成后，栓塞物会分解，母体血液会充满绒毛间隙，从而灌注已建立的胎盘。携带父系 HLA-C 表位的可溶性 HLA-C 分子可能继续循环进入母体外周血，从而调节 NK 细胞的反应性。我们不能排除子宫引流的淋巴结作为 NK 细胞教育的另一个场所。在受精后 1 至 6 天内，人类着床前的囊胚在向着床部位移动过程中释放的可溶性父系 HLA-C 可能会被输卵管内的巨噬细胞摄取，并呈递给淋巴结内的 NK 细胞。正如帕哈姆（Parham）在 [196 ]所推测的那样，在首次妊娠期间，长达九个月的父系遗传 HLA-C 表位暴露可能会永久性地改变教育 dNK 细胞并决定其受体库的发育程序，从而影响后续妊娠。或者，表达父系遗传 HLA-C 表位的胎儿细胞进入母体循环，可能会建立微嵌合体，从而积极教育母体 NK 细胞与某些父系 HLA-C 表位协同工作。196 最近，曼德尔博伊姆（Mandelboim）团队报告称，在多次妊娠妇女的蜕膜中存在一种特定的 NKG2C 高 LIRB1+ dNK 细胞群，其具有独特的转录组。197 这些细胞能增强 IFN-γ 和 VEGFα 的产生，并被称为“妊娠训练 dNK 细胞”，表明这些细胞能记住首次妊娠，并通过产生高水平的 IFN-γ 和 VEGFα 更好地协助未来的妊娠。NKG2C 与高亲和力 HLA-G 二聚体受体的共表达表明这些“训练有素”的 dNK 细胞属于 dNK1 亚群。79
图 2 为 MFI （母胎界面）处 dNK 细胞教育的假设模型。由于孕酮驱动的刺激，DSC 释放 IL-15，dNK 细胞得以富集和分化。当与表达高水平母体 HLA-C 同种型（膜结合和可能可溶性）的 DSC 相互作用时，dNK 细胞获得针对母体 HLA-C 的 KIR。结果，产生了一个具有 CD56dim KIR+表型的完全有能力的自身耐受 dNK 细胞池（教育的第一步，自身耐受 dNK 细胞）。在受精后着床开始时，还会发生额外的分化/许可。侵入的 EVTs 在 MFI 与自身耐受 dNK 细胞接触，该区域缺氧且与母体血液循环隔绝。表达母体和父体遗传 HLA-C 等位基因的高度侵袭性 EVTs 与受教育的自身耐受 dNK 细胞相互作用，在此过程中，其 KIR 表达发生额外的调整（调节），反映了 EVT 衍生的父体 HLA-C 表位的强度（教育的第二步，有能力的 dNK 细胞）。MFI 处由 sHLA-C 进行的 KIR 表达的额外调节也被认为是可能的。随着妊娠中期的到来，母体血液充满绒毛间隙，母胎界面（MFI）与母体外周血液循环相连接。携带父方 HLA-C 表位的可溶性 HLA-C 分子进入母体外周血，继续调节自然杀伤细胞的反应性。巨噬细胞（Mph）和蜕膜腺（g-蜕膜腺）。
7 | 孕期疾病及胎盘感染背景下的人类白细胞抗原（HLA）同种异体识别：仍存争议
正如Colucci在其 2017 年的详细综述中所述，107 理解某些 KIR 与人类 HLA 基因组合对妊娠并发症的影响是一项“艰巨的挑战”。过度抑制和过度激活都与对包括妊娠相关疾病在内的多种疾病的易感性或保护性有关。
Kulkarni等人 2008 年的综述 114 提供了关于 KIR/HLA 异体识别在自身免疫和炎症性疾病、癌症以及生殖障碍方面影响的精要总结数据。简而言之，该综述及其他文献中讨论的报告结论表明，在非妊娠个体中，NK 细胞的激活程度增加对肿瘤进展的影响可能因炎症是否为主要的恶性肿瘤发病机制而有所不同。一些作者报告称其促进癌症进展 101,198，而另一些作者则认为其为保护因素 199,200。激活型 KIR 基因型还与诸如鸟枪弹样脉络膜视网膜炎、特发性支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、原发性硬化性胆管炎、银屑病性关节炎和类风湿性关节炎、寻常型银屑病、1 型糖尿病以及子宫内膜异位症等其他炎症性疾病相关 201-210。关于 NK 细胞抑制作用的增强，更多研究结果表明其具有促进恶性肿瘤进展的不良影响 211-215。相反，卡林顿等人 198 报道称强抑制型 KIR-HLA 基因型对宫颈肿瘤具有保护作用。
特定的 KIR-HLA 组合与妊娠并发症相关，如反复着床失败（RIF）、反复流产、胎儿生长受限（FGR）和子痫前期。91,103,106,107,114,119,186,216,217 妊娠障碍的主要缺陷在于子宫内膜因入侵的 EVTs 不足所致，这是由于 KIR/HLA 异体识别系统失调所致，而 KIR/HLA-C 相互作用在胎盘形成中起关键作用，因为 HLA-C 是 dNK 细胞上 KIR 的主要配体，可传递抑制或激活信号，从而调节滋养层细胞的侵入深度。67,103,186,187,216,218,219 在研究与 KIR/HLA-C 轴相关的妊娠障碍时，必须考虑母亲的 KIR 和 HLA-C 变异以及父亲的 HLA-C 单倍型的影响。218 母亲抑制性 KIR A 单倍型与胎儿 EVTs 高表达母体和父体 HLA-C2 相关的疾病风险增加有关。106,186,187,220 相比之下，母亲激活性 KIR2DS1（B 单倍型）以及通过 dNK 细胞分泌趋化因子刺激的 KIR2DS1/KIR2DS4 与保护作用相关。库尔卡尼等人（Kulkarni 等人）认为，在生殖成功方面，激活/抑制水平之间可能需要保持微妙的平衡，因为过度激活或抑制自然杀伤细胞（dNK）可能对维持妊娠不利。复发性自然流产（RSA）被定义为连续发生三次或更多次不明原因的流产且无活产的情况，约有 1%的夫妇会遇到这种情况。一些作者认为这种疾病可能有免疫学病因。Kulkarni等人在 2008 年的综述中得出结论，大多数研究都表明 KIR/HLA 激活的自然杀伤细胞是导致 RSA 的主要原因。Varla-Leftherioti 等人在 2003 年和 2005 年的研究中也间接证实了这一点，他们报告说抑制性 KIR 的频率降低，随后母体的抑制性 KIR 基因库也相应减少。另一方面，激活性 KIR 频率的增加也会导致 RSA。法里迪和阿格拉瓦尔（Faridi 和 Agrawal）在 2011 年的研究中也指出，dNK 细胞过度激活可能会导致 RSA，因为他们发现 KIR2DS2+和 C1+ HLA-C 纯合子的频率增加，以及母体 KIR2DL1 和 C2 + HLA-C 纯合子的频率降低。夏基等人在一项研究中发现，dNK 细胞中 KIR2DL1 的频率显著降低，而 HLA-C1+ 母亲体内 KIR2DL3 的频率则有所增加。相反，莫菲特团队认为，过度抑制 dNK 细胞以及 KIR AA 基因型可能有害。他们得出结论，在复发性流产夫妇中，KIR2DS1 表达不足，母亲 KIR AA 基因型更常见，且父母双方 C2+ HLA-C 同种异型的频率均有所增加。然而，达姆贝娃等人未能证实 KIR2DS1 表达降低，但发现 KIR2DS1+ 女性伴侣体内 C2 + HLA-C 等位基因水平升高。KIR A 单倍型常与反复种植失败、复发性流产以及辅助生殖双胚胎移植中较低的活产率相关。最近，有研究对复发性流产女性的外周血样本进行了分析，发现与有两个或更多健康出生孩子的健康对照组相比，KIR2DS2 和 KIR2DL5A 的频率显著降低。他们在复发性流产（RSA）中未发现与母体 HLA-C 基因型的关联，但报告了 KIR2DS2/HLA-C1+组合的保护作用，这有利于 KIR B 单倍型在妊娠中的保护作用。其他人未发现 KIR 基因多态性与 RSA 之间存在显著相关性。据 Hong 等人所述，母体抑制性/激活性 KIR 与母体和胎儿 HLA-C 多态性相结合在妊娠丢失的发病机制中作用有限，而抑制性和激活性 KIR 之间的不平衡表达是调节成功妊娠的重要介质。Hiby 等人也讨论了这一点，并指出这是首次报告确定男性遗传因素对 RSA 风险的贡献。作者们认为成功的胎盘形成取决于 dNK 细胞对滋养层细胞抑制和激活的正确平衡。Kulkarni 等人也得出结论，NK 细胞激活和抑制之间的微妙平衡对于正常妊娠至关重要。如上所述，进一步的研究表明，胎儿半同种异体 HLA-C 基因型不会直接影响 dNK103,116 的 KIR 库，但在胎儿 HLA-C2+单倍型的情况下，妊娠并发症的风险会增加106,227。另一种观点来自 Yan 等人，他们证明了 KIR2DL4 在细胞表面表达增加与自然流产的易感性有关。由于其双重特性，KIR2DL4 也可能通过 HLA-G 和 LILRB 促进 dNK 细胞的活化。值得注意的是，RM 的潜在影响也可能来自母体 KIR 与母体 MHC I 类分子之间的相互作用，这种作用超出了 KIR/HLA-C 的范围，因为蜕膜细胞表达 HLA-A 和 HLA-B，这些可能会影响 dNK 细胞的教育。
子痫前期是另一种主要的妊娠相关疾病，其病因在于子宫螺旋动脉有效转化失败，导致胚胎组织营养不足。约 1% 的妊娠会出现偶发性轻度子痫前期，而与父母和胎儿遗传因素有关的严重情况在初产妇中占 50% 至 75%。临床症状包括高血压、蛋白尿和水肿。已有明确证据表明，子痫前期病史会逐渐增加后续妊娠并发症的风险。子痫前期与促进自然杀伤细胞抑制的 KIR/HLA 基因组合密切相关。Rajagopalan 和 Long 报道，在子痫前期中，KIR2DL1 导致强烈的抑制作用，而 KIR2DL2/3 阻止自然杀伤细胞的激活和有效的胎盘形成。此外，Sharkey 等人表明，与来自同一供体的外周自然杀伤细胞相比，母体 HLA-C 对蜕膜自然杀伤细胞的 KIR 库有显著影响。当蜕膜自然杀伤细胞的抑制性 KIR 识别滋养层细胞上的 HLA-C 分子时，会导致蜕膜自然杀伤细胞过度抑制，从而增加子痫前期或胎儿生长受限的风险。在关于人类疾病中 KIR 和 HLA 的一篇非常详尽的综述中，库尔卡尼等人 114 还讨论了通过 KIR2DL1/HLA-C2 相互作用对蜕膜自然杀伤细胞的强烈抑制作用，这是导致母体螺旋动脉重塑受损以及在存在激活型 KIR 时子痫前期发生可能性降低的关键机制。自 2004 年以来，莫菲特团队的一系列报告证实，在子痫前期妊娠中，KIR AA/HLA-C2+组合对滋养层细胞侵袭不利，这是由于自然杀伤细胞从双方接收到抑制信号 67,118,119,186,187,216,227。作者发现这种组合会导致滋养层细胞侵入深度不足，从而有利于子痫前期和高出生体重的发生。186 并且报告称，子痫前期患者的端粒末端 KIR 基因显著减少。119 当胎儿为 HLA-C1 纯合子时，母体的 KIR 基因型可能是一个次要因素，因为 KIR2DL2/3/HLA-C1 相互作用带来的抑制作用较 KIR2DL1/HLA-C2 相互作用弱。理论上，如果母亲表达 HLA AB KIR/自身 HLA-C1C1 基因型组合，成功妊娠的机会比 HLA AB KIR/自身 HLA-C1C2 的女性更大，这与胎儿的 HLA-C 决定簇无关。HLA AA KIR/自身 HLA-C1C1 母体基因型与 HLA-C1C1 胚胎相容，甚至对某些 HLA-C1C2 胎儿也是如此。不幸的是，在某些母体/胎儿组合中，随着 HLA-C2 基因表达的增加，由滋养层细胞侵入不足驱动的疾病风险显著升高。106,116,227 因此，在 HLA AA KIR/自身 HLA-C1C2、HLA AB KIR/自身 HLA-C2C2 以及 HLA AA KIR/自身 HLA-C2C2 母体基因型与胎儿 HLA-C2C2 基因型相结合的情况下，子痫前期的发生很可能不可避免。与 RSA 一样，KIR B 基因型可能对胎儿 HLA-C2 情况下的子痫前期和胎儿生长受限具有保护作用。能够克服强抑制性 HLA-C2 驱动信号的激活受体 KIR2DS1 属于保护基因之一 106,119,229。Hiby 等人 216 表明，在 KIR AA 女性中，该受体显著减少。Xiong 等人 238 认为，A 基因型上的 KIR2DL1 和 B 基因型上的 KIR2DS1 可能是重要的受体，因为两者都能与 C2+ HLA-C 同种异型结合，但一个抑制而另一个激发 dNK 细胞反应，这可能有利于胎盘形成。此外，Nakimuli 等人 239 表明，不同的 KIR B 区域可保护撒哈拉以南非洲人和欧洲人免受子痫前期的影响，而 KIR AA 基因型在两个群体中都是该综合征的风险因素。他们还报告称，在携带 C2 胎儿的子痫前期妊娠中，KIR AA 基因型的出现频率较高。最近的一项报告 229 指出，母体 KIR A 基因型和非自身 HLA-C 组合水平的增加对体外受精后的活产率有不利影响。后者在双胚胎移植与单胚胎移植以及辅助生殖中使用供体卵子的结果中观察到这一点。229 作者认为，这有助于根据 HLA-C 卵子和/或精子进行适当的供体选择。希比 2008 年至 2010 年的报告中的流行病学数据表明，HLA-C1C1 供体预计更安全，而 HLA-C2C2 则存在更高的成功妊娠风险。187,216 因此，由于 HLA-C2 的低频率，亚洲男性被认为是低风险父亲。240 为了确定对妊娠有害的 KIR/HLA-C 同种异体识别标志物，研究特性应根据相应的指南进行细化和标准化。例如，应寻求相等的队列数量，研究组必须非常明确且同质（种族、年龄范围、病史），研究参数不应随意选取。必须使用充分的对照组和标准的 KIR 及 HLA-C 基因分型方法，以克服目前不同研究间数据可比性的障碍，并明确某些 KIR 基因型是否是妊娠早期滋养层细胞无法建立适当胚胎营养的原因。104,105,107,118,119,227 除了脱颗粒和细胞因子生成外，新的实验室检测方法也可能有助于更好地理解 MFI107 处的 dNK 和γδT 细胞生物学及功能。为了提高准确性并最终朝着预测和预防妊娠并发症的方向发展，KIR/HLA-C 同种异型识别特征必须与其他临床和血清学数据相结合。118,187,227 到目前为止，关于妊娠相关疾病中 KIR/HLA 轴的研究似乎都没有得出明确结论，而且由于研究人群和研究方法的差异以及研究设计不佳，存在许多矛盾。106,107 此外，免疫系统在反复种植失败和复发性流产中的作用是辅助生殖技术中最具争议的问题之一。106
了解胎盘感染背景下 KIR/HLA 基因组合的影响是另一个重大挑战。特定的 KIR-HLA 组合与非妊娠个体感染的反应和结果存在差异。101,105,114,117,123,186,191,241 大多数报告表明，KIR NK 细胞抑制增强可能会破坏对人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）、241-247 丙型肝炎（HCV）117、甲型流感、248 疱疹病毒，尤其是人类巨细胞病毒（HCMV）249,250 以及疟疾 251,252 和结核病 253 等病毒感染的有效保护反应的产生。相反，NK 细胞激活增强或通过 HLA/KIR 轴抑制减弱可能会显著提高控制感染的能力，并改善结果 101,105,114,117,123,172,186,191,241,242,245,246,254。然而，激活的 NK 细胞可能会改变对感染的免疫反应，导致慢性炎症状态的建立，并推动感染的持续和进展。101,198
Arechavaleta-Velasco等人 255 回顾了有关妊娠期间胎盘滋养层病毒性感染的数据，并得出结论：尽管这些感染可能会损害有效的胎盘形成和胎盘功能，从而导致自然流产、子痫前期、胎儿生长受限、早产和死产 172,255 。
不良结局不一定与这些感染有关。作者认为，着床受损是由于抗滋养层细胞免疫反应导致细胞凋亡、滋养层细胞侵袭减少以及蜕膜螺旋动脉重塑，从而导致早期胚胎发育停滞。他们建议进一步研究确切机制，包括滋养层细胞基因表达和细胞因子产生。孕期主要报道的垂直传播感染包括弓形虫病（30% – 40%）、疟疾、李斯特菌病、人乳头瘤病毒（HPV）、丙型肝炎病毒（HCV）（5% – 10%）、艾滋病病毒、寨卡病毒（ZIKV）、风疹病毒、人巨细胞病毒以及其他疱疹病毒如单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）。172,191,256 感染的胎盘表现出炎症病理变化，如滋养层细胞和内皮细胞坏死、局灶性单核细胞和淋巴细胞浸润、纤维蛋白沉积、合体层中断和血管炎。191 在孕期，母体免疫系统面临着既要耐受胎儿同种异体抗原，又要保持全身和胎盘抗感染能力的双重任务。关于在巨噬细胞吞噬感染（MFI）中免疫相互作用的实验数据有限，但 KIR/HLA-C 轴可能是清除病原体感染靶细胞的机制。172
与非妊娠个体的免疫反应类似，大多数报告表明自然杀伤（NK）细胞的激活增强或抑制减弱有助于感染的传播和持续。在关于 HLA-C 在母胎界面（MFI）中对耐受性和免疫性影响的综述中，Papuchova 等人172 提出，KIR 激活的 NK 细胞与胎儿 HLA-C 呈现的病毒和细菌抗原的相互作用有利于对抗感染，并降低妊娠并发症的风险。在关于母体 NK 细胞在生殖和保护中的作用的广泛综述中，Shmeleva 和 Colucci191 也认为，蜕膜自然杀伤（dNK）细胞可能需要充分激活以破坏病原体感染的细胞。例如，对恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）无免疫力的妇女，其通过病原体感染的红细胞在绒毛间隙内的传播，面临更高的孕产妇和围产期死亡风险191,257。干扰素（IFN）的增加也与足月胎盘滋养层对寨卡病毒（ZIKAV）感染的抵抗力有关191,258,259。
关于对公共健康构成重大威胁的主要病毒，如丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）的数据表明，这两种病毒在人类群体中的持续传播不断增加，包括在妊娠期间。重要的是，多达 30% 的 HIV 感染者会同时感染 HCV。这两种感染的持续存在会导致免疫系统衰竭，并增加机会性感染的风险，而合并感染的情况则会使影响进一步恶化。另一方面，结核病以及其他合并感染和机会性感染与慢性感染（如 HIV）所特有的免疫系统衰竭状态相符。母亲向胎儿传播 HCV 的几率很高，约三分之一的病例在子宫内就已感染。然而，目前尚未有直接证据表明妊娠结局与之存在关联，因为慢性 HCV 感染会导致更多的肝外并发症。如上所述，Khakoo 等人发现 KIR2DL3 和 HLA-C1 与非妊娠个体中 HCV 感染的清除有关，但母亲的 HLA-C 状态是否会影响 HCV 感染中 dNK 细胞的组成尚不清楚。HIV 如何穿过胎盘目前仍不清楚。然而，有研究发现，HIV 可在体外感染滋养层细胞，且感染 HIV 的细胞也能穿过胎盘。261 至于 KIR/HLA 轴在胎盘 HIV 感染反应中的作用，一些作者指出，优先激活的 KIR 受体谱（KIR3DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4 和 KIR2DL2）与儿童感染 HIV-1 的较高易感性相关，而更多抑制性 KIR 谱（KIR3DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL5 和 KIR2DS5）与新生儿对 HIV-1 感染的保护作用相关。262-264 据 Paximadis 等人所述，265 KIR2DL2/KIR2DL3 在分娩时传播病毒的母亲中表达较低，且与母体病毒载量无关。此外，KIR2DL3 纯合子单独存在或与 HLA-C1C2 基因型结合时表达升高，表明自然杀伤细胞对垂直 HIV-1 传播的抑制作用较弱。相反，KIR3DS1 被证明对自然杀伤细胞的效应功能有益，这被认为可减少围产期传播，但仅限于 HIV-1 疾病早期。244 自然杀伤细胞可能与绒毛外滋养层细胞相互作用，且不受 HLA-C 影响。例如，HLA-G/KIR2DL4 相互作用有利于 IFN-γ 的产生，同时抑制 NK 细胞毒性，266 KIR3DS1/HLA-F 可能在限制 HIV-1 感染方面发挥作用。267 关于 KIR/HLA 轴在合并感染情况下对进一步并发症的影响的数据非常有限，这可能是由于研究组招募和研究设计面临诸多变量的挑战——KIR 和 HLA 多态性、两种不同感染在每个阶段都有其自身特点以及合并感染对免疫系统的影响，从而导致进一步的并发症。然而，这方面已有尝试。例如，Omosun 等人 268 发现，在 HIV 阴性的孕妇中，KIR BB 纯合子与预防胎盘疟疾有关，但在 HIV 阳性且 CD4 细胞计数保持较高的孕妇中，与疟疾易感性有关，从而导致合并感染。我们指出，在明确 KIR/HLA 相互作用对单一感染的建立和保护至关重要之后，必须将注意力转向已知的常见合并感染，这些感染也可能垂直传播给胎儿。260这有助于制定有效的免疫治疗策略，以应对进一步复杂的感染状态，甚至预防胎儿受到有害的合并感染。Arechavaleta-Velasco 等人总结了妊娠期疱疹病毒的相关数据，并得出结论：在胎儿生长受限的妊娠中，HCMV 和 HSV-2 在胎盘组织样本中非常常见，但有时在无病理表现的胎盘中也能检测到。据 Shmeleva 和 Colucci 2021 年的研究，HCMV 在所有疱疹病毒中对妊娠并发症的影响最为显著。Alecsandru 和 Garcia-Velasco 讨论了先前关于 dNK 细胞通过受体库调节获得细胞毒性表型来控制蜕膜成纤维细胞中 HCMV 感染的研究发现，但这种情况在面对健康胚胎时则不存在。Crespo 等人证明，HCMV 感染人类 HLA-C2 + 蜕膜基质细胞可驱动 KIR2DS1 在体外激活 dNK 和 pNK 细胞的细胞毒性。作者得出结论，KIR2DS1 或 KIR2DS5 阴性的孕妇控制胎盘 HCMV 感染的能力较低，并且容易出现并发症。Van der Ploeg 等人探讨 KIR2DS1 + dNK 细胞对巨细胞病毒（HCMV）感染脱颗粒反应增强的分子基础。Yan 等人 231 表明，KIR2DL4/HLA-G 组合诱导的高细胞毒性可能有助于母体 NK 细胞对抗子宫内的 HCMV。同样，回顾有关各种病毒感染中适应性 NK 细胞扩增的研究，并得出结论：在 HCMV 感染个体中出现的适应性 NK 细胞可能是由于机会性病毒再激活所致。105
在感染背景下，尤其是胎盘感染背景下，不断努力揭示 KIR/HLA 异体识别的分子基础。确定某些与母亲和胎儿更好结局相关的 KIR/HLA 组合对于临床而言意义重大。
图 3 可变阻模型：妊娠期间 dNK 的 KIR 基因库通过与双源 HLA-C 和胎儿 HLA-G 相互作用而发生调节。在生殖成功中，dNK 激活/抑制水平的精细平衡可能是必要的，因为过度的 dNK 激活/抑制可能对妊娠有害。HLA-C 由母体 dSC 和侵入的 EVTs 表达，将父源 HLA-C 呈递给母体 dNK。MFI 处的 HLA-G 是胎儿来源的因子。左：与 HLA-C 相互作用的 dNK 的 KIR 激活受体（aKIR）具有两个免疫球蛋白样细胞外结构域，包括 KIR2DS1（7 种同种型）和 KIR2DS2（8 种同种型），但它们是否结合 HLA-C1 或 HLA-C2 或两者尚不清楚。NK 细胞过度激活可能是通过 aKIR 表达增加或抑制性 KIR（iKIR）减少而达到的。在正常妊娠中，激活可促进有效着床，保护免受某些感染和大多数恶性肿瘤，并支持感染控制和消退。过度激活被报道为复发性流产的风险因素，并诱导慢性炎症，带来所有不利后果。正确：dNK 细胞的 iKIR 对 HLA-C 具有相似的结构，但结合亲和力更高。它们包括与 HLA-C2 结合的 KIR2DL1（24 种同种型）和 KIR2DL2（11 种同种型），通常与结合 HLA-C1 的 KIR2DL3（17 种同种型）共表达。在妊娠期间，dNK 细胞的抑制作用被认为有利于防止垂直 HIV 传播和黑色素瘤进展。在 KIR AA 基因型（没有激活受体）以及某些 KIR AB 基因型（激活受体较少）中，可能会出现 NK 细胞抑制过度的情况。当 aKIR 表达下降时也会出现这种情况。dNK 细胞抑制过度与着床不足、子痫前期、胎儿生长受限、感染以及非炎症条件下癌症进展有关。边缘：双面的 KIR2DL4（22 种同种型）可能对 dNK 细胞产生激活和抑制的双重作用。它与胎儿 HLA-G 结合，并可能根据环境信号发挥一种或另一种作用。值得注意的是，迄今为止的报告主要集中在膜结合的 HLA 分子与 dNK KIR 的相互作用上。然而，由母体组织和胚胎分泌的可溶性人类白细胞抗原（HLA）分子可能在妊娠期免疫耐受的建立中发挥着重要作用。
上述有关 KIRs/HLA 轴在正常或异常妊娠以及胎盘感染背景下于母胎界面（MFI）运作的所有详细数据，我们已在图 3 中进行了总结。如图所示，与 HLA-C 相互作用的 dNK 的 KIR 激活受体（aKIR）具有两个免疫球蛋白样胞外结构域，包括 KIR2DS1（7 种等型）和 KIR2DS2（8 种等型），但它们是否与 HLA-C1 或 HLA-C2 结合，或两者都结合，目前尚不清楚。NK 细胞过度激活可能是通过 aKIR 表达增加或抑制性 KIR（iKIR）减少而实现的。在正常妊娠中，激活可促进有效着床，保护机体免受某些感染和大多数恶性肿瘤的侵害，并支持感染的控制和消退。过度激活已被报道为复发性流产（RSA）的风险因素，并可诱导慢性炎症，带来所有不利后果。dNK 细胞的 iKIR 对 HLA-C 具有相似的结构，但结合亲和力更高。它们包括与 HLA-C2 结合的 KIR2DL1（24 种同种型）和 KIR2DL2（11 种同种型），通常与结合 HLA-C1 的 KIR2DL3（17 种同种型）共表达。在妊娠期间，dNK 细胞的抑制作用被认为有利于防止垂直 HIV 传播和黑色素瘤进展。在 KIR AA 基因型（没有激活受体）以及某些 KIR AB 基因型（激活受体较少）中，可能会出现 NK 细胞抑制过度的情况。当 aKIR 表达下降时也会出现这种情况。dNK 细胞抑制过度与着床不足、子痫前期、胎儿生长受限、感染以及非炎症条件下癌症进展有关。双面的 KIR2DL4（22 种同种型）可能对 dNK 细胞产生激活和抑制的双重作用。它与胎儿的 HLA-G 结合，并可能根据环境信号发挥一种或另一种作用。值得注意的是，迄今为止的报告主要集中在膜结合的 HLA 分子与 dNK 细胞的 KIR 相互作用上。然而，母体组织和胚胎分泌的可溶性 HLA 分子可能在妊娠期免疫耐受的建立中发挥重要作用。dNK 细胞激活与抑制水平之间的精细调节可能对生殖成功至关重要，这表明 NK 细胞功能的电位器模型在 MFI 时具有特定的相关性。
我们建议，对于每次妊娠（正常和病理妊娠）中形成的独特 KIR/HLA 组合，应根据明确的指南进行研究，这些指南应总结适当的研究设计和统一的方法，以实现结果的可比性、临床应用，并简化数据解释，减少现有矛盾。值得注意的是，由于需要能够充分描绘早期妊娠快速变化的适当模型，研究对成功胎盘形成至关重要的 KIR/HLA 相互作用颇具挑战性。尽管不同物种在胎盘形成方面存在差异，但由于覆盖 KIR/HLA 轴的同源分子的存在，小鼠模型仍然有用。不过，当代三维滋养层细胞培养模型的发展，尤其是能保留体内 HLA-C 表达特征并与蜕膜细胞共培养的类似囊胚的球体，可能会以更高的精度覆盖胎盘形成的最初阶段（Alexandrova 等人，已提交）。
参考文献（略）。
未完待续。
下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估，（二、35、2）母胎界面的免疫学
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专辑总目录（已发文章链接，如下）
序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）
为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）
第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：
1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment
2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos
3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?
4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估
5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失
ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.
6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者
7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia
8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞
9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成
10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）
（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。
（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）
（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）
（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）
（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）
（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）
（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）
（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）
（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）
（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）
（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）
（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）
（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）
（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）
（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）
（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）
（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）
（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）
（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）
（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）
（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）
（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（链接）
（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官（链接）
（二、23、2）人类胚胎植入（链接）
（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（链接）
（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（链接）
（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化（链接）
（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（链接）
（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并发症中的作用（链接）
（二、28、1）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（链接）
（二、28、2）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的代谢重编程和异质性（链接）
（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（链接）
（二、28、4）人子宫内膜间质细胞蜕膜化的调节因子（链接）
（二、28、5）微塑料暴露对人类消化、生殖和呼吸健康的影响：快速系统综述
（二、29、1）当自噬遇到胎盘发育和妊娠并发症时（链接）
（二、29、2）线粒体自噬涉及激素的生物过程（链接）
（二、30、1）子宫内膜源性着床失败有什么新发现（链接）
（二、30、2）周期性子宫内膜修复和再生：分子机制、疾病和治疗干预（链接）
（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗（链接）
（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用
（二、30、5）人子宫内膜的分化（已发，链接）
（二、30、6）异常子宫出血妇女和女孩的当代评估：FIGO 系统 1 和 2（链接）
（二、30、7）从异常子宫出血和缺铁到胎儿发育不良：一条漫长曲折的道路（链接）
（二、31、1）反复种植失败女性的先天性和适应性免疫失调（链接）
（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、荷尔蒙失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！（链接）
（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力（链接）
（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？（链接）
（二、31、5）免疫微环境在女性生殖维持和调节中的作用：对免疫细胞串扰的新见解（链接）
（二、31、6）辅助生殖技术中的黄体期支持（链接）
（二、31、7）周期性子宫内膜修复和再生（链接）
（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（链接）
（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（链接）
（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（链接）
本文：（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别
（二、35、2）母胎界面的免疫学
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（1）：uNK细胞教育和妊娠适应之道，及其在妊娠期间使命，复发性流产母胎相溶性（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（2）：子宫微环境及其自然杀伤细胞的生物学和病理学（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（3）：妊娠疾病中子宫NK细胞的细胞因子调节与免疫调节（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（4）：杀手在怀孕期间会变成建设者，母体NK细胞在生殖和粘膜免疫之间的交叉点（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（5）：早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（6）：内膜细胞毒性NK细胞增加并非RPL和RIF病因、uNK变化及激素刺激负效应，治疗选择（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（7）：子宫自然杀伤（uNK）细胞和固有淋巴细胞如何促进成功妊娠？（链接）
（二、36）NK细胞与生殖-汇综（8）：自然杀伤（NK）细胞在子痫前期中的核心作用（链接）
（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用
（二、38、1）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷
（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（链接）
（二、40、1）母胎界面的内吞作用：营养物质运输与病原体防御的平衡
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发为蓝色可点链接）
（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）
（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）
（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）
（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估
（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析
（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关
（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了
（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物
（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎
（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关
（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来
（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索
（三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源
（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机
（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义
（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制
（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染
（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制
（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号
（三、20）micRNA在黏膜炎症中的作用
（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用
（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用
（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察
（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识
（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展
（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响
（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达
（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要
（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制
（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用
（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施
（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床
（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗
（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素
（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义（链接）
（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响
（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用
（三、38）ESHRE指南：子宫内膜异位症
（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用
（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗
（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学
（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面
（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制
（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号
（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述
（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移
（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关
（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用
（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预
（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用
（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率
（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床
（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用
（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性
（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化
（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性
（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗
（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案
（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述
（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展
（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论
（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联
（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解
（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价
（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解
（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制
（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性
（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因
（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡
（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病
（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义
（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）
（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训
（三、73）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学
（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用
（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价
（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）
（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制
（三、78）子宫内膜异位症与微生物组的双向关系
（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系
（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因
（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物
（三、83）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值
（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制
（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用
（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性（链接）
（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点
（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？
（三、90）B 细胞对胎盘和胎儿的反应
（三、91）子宫内膜异位症：近期证据和指南综述
（三、92）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达
（三、93）子宫内膜异位症和阿司匹林：系统综述
（三、94）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性
（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究
（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件
（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展
（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性
（三、99）巨噬细胞在癌症和妊娠中的可塑性和功能
（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看
（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新
（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制
（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用
（三、104）生理和病理妊娠中的巨噬细胞极化
（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径
（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解
（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点
（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）
（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源
（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变
（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫（链接）
（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述
（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨（链接）
（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用（链接）
（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫
（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒-免疫细胞相互作用
（三、116、1）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损
（三、116、2）在一部分患者中，母体循环中调节性 T 细胞数量减少先于特发性自发性早产
（三、116、3）生殖激素对 T 细胞免疫的影响，正常和辅助生殖周期（链接）
（三、117）妊娠期调节性T细胞：并非全部与FoxP3有关（链接）
（三、118）妊娠免疫遗传学的新进展：母体主要组织相容性复合体 I 类分子教育子宫自然杀伤细胞（链接）
（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征
（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移
（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫
（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应
（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型
（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成
（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素
（三、126、1）邻苯二甲酸酯暴露与子宫内膜异位症风险之间的关联：更新综述（链接）
（三、126、2）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性
（三、127）宫颈成熟的免疫生物学
（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞
（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损
（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？
（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系
（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制（链接）
（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用
（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL – 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展
（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？
（三、136）子宫内膜异位症诊断和管理的研究进展：综合综述（链接）
（三、137）释放潜力：类黄酮如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用（链接）
（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面（链接）
（三、139）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？
（三、140）青春期月经失调：诊断和治疗挑战
（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性
（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价
（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（链接）
（三、144）内分泌干扰物化学物质暴露和女性生育能力下降：从病理生理学到表观遗传学风险（链接）
（三、145、1）环境接触全氟和多氟烷基物质（PFASs）与普通人群生殖结局：流行病学研究的系统综述（链接）
（三、145、2）多环芳烃（PAH）蓄积对复发性流产女性生殖激素、氧化应激指标及苯并芘二醇环氧化物（BPDE）- 白蛋白加合物-白蛋白加合物的影响（链接）
（三、145、3）内分泌干扰物（EDCs）与妊娠丢失（链接）
（三、145、4）全氟和多氟烷基物质（PFASs）及其对女性生殖疾病的潜在影响（链接）
（三、145、5）全氟和多氟烷基物质（PFAS）影响女性生殖健康：流行病学证据及潜在机制（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（1）非整倍体：致癌物和生殖毒物常见的早期证据生物标志物（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（2）孕前持久EDCs与RPL及气候、空气污染对妊娠结局影响（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（3）DEHP暴露影响生殖子宫效应及联苯菊酯在RIF和RPL作用（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（4-上）微塑料与人类健康（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（4-下）微塑料与人类健康（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（5-上）室内挥发有机化合物：采样、测定、来源、健康风险及监管（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（5-中）塑料气味：微塑料和纳米塑料对健康和环境隐性威胁综述
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（5-下）淡水系统中多环芳烃（PAHs）：来源、分布及生态毒理
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（6-上）评估食品中的重金属污染：对人类健康和环境安全的影响
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（6-中）环境砷暴露对男性和女性生殖系统毒性及缓解策略及汞差异
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（6-下）解决畜禽养殖中抗生素使用困境的方案：监管政策与替代品
（三、145、7）环境雌激素和内分泌干扰物：一个沉重的话题
（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述
（三、147）新生儿垂直转移免疫力：母亲、机制和介质（链接）
（三、148）与胚胎耐受性相关的分子和前列腺素（链接）
（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述（链接）
（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义
（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制（链接）
（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）
（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系（链接）
（三、154）子宫腺肌病：是内分泌相关的子宫功能障碍吗？(链接）
（三、155）自然杀伤细胞受体和子宫内膜异位症：系统评价
（三、156）子宫内膜异位症中伴随的自身免疫损害着床部位的子宫内膜-胚胎串扰：一项多中心病例对照研究
（三、157）子宫内膜异位症的免疫检查点 – 发病机制的新见解
（三、158）子宫内膜异位症相关疼痛的新潜在药理学选择
（三、159）子宫内膜异位症的免疫发病机制 – 对一个老问题的新看法
（三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察（链接）
（三、161）非编码 RNA 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用（链接）
（三、162）子宫内膜异位症中的 MicroRNA：炎症和孕激素抵抗的见解（链接）
（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象（链接）
（三、164）调节性 T 细胞在子宫内膜异位症发展中的作用（链接）
（三、165）解释子宫内膜异位症易感性的最新见解——从遗传学到环境（链接）
（三、166）子宫内膜异位症的分类、病理生理学和治疗选择（链接）
（三、167）子宫内膜异位症：病理生理学、 （Epi） 遗传和环境参与的更新（链接）
（三、168）雌激素和孕激素 （P4） 介导EnSCs和/或间充质干细胞/基质细胞 （MSCs） 在内异症发病机制中表观遗传修饰（链接）
（三、169）NK 和 T 细胞在子宫内膜异位症中的作用
（三、170）中性粒细胞在子宫内膜异位症病变发展中启动促炎免疫反应
（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联
（三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕
（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（链接）
（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段
（三、175）早产的炎症机制和新兴的抗炎干预措施
（三、176）复发性流产的病因、危险因素、诊断和管理，全新视角
（三、177）TNF-α 和抗 TNF-α 剂在孕前、怀孕和母乳喂养中的作用
（三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）
（三、179）复发性流产潜在生物标志物的探索：组学研究至分子机制文献综述（链接）
（三、180）不孕症的免疫学方面——KIR 受体和 HLA-C 抗原的作用
（三、181）HLA-G 调控功能对妊娠早期免疫细胞的分子机制
（三、182）滋养层发育中的转录因子网络
（三、183）母胎界面免疫耐受的多层机制（链接）
（三、184）TGFβ 信号传导：整个妊娠期间炎症、胎盘健康和子痫前期之间的联系
（三、185）HLA-G： 母胎免疫耐受的重要介质
（三、186）子痫前期子宫胎盘血管重塑缺陷：导致长期心血管疾病的关键分子因素
（三、187）妊娠期免疫变化：与孕 20 周前存在的疾病及产科并发症的相关性——一项前瞻性队列研究
（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）
（三、189）昼夜节律紊乱：不孕症病因的关键因素
（三、190）胎盘巨噬细胞：起源、异质性、功能和在妊娠相关感染中的作用
（三、191）子痫前期的免疫学方面
（三、192）TGF-β 对 T 细胞的调节（链接）
（三、193）妊娠期高血压疾病的定义、管理和诊室外血压测量
（三、194）对生殖免疫学和胎盘病理学的见解
（三、195）生殖免疫学和妊娠（Int. J. Mol. Sci 2022）
（三、196）生殖免疫学与妊娠 3.0（Int. J. Mol. Sci 2023）
（三、197）生殖免疫学与妊娠 2.0（Int. J. Mol. Sci 2024）
（三、198）子宫内膜异位症的激素治疗：内分泌背景（链接）
（三、199）内分泌紊乱与生育与妊娠：最新进展（链接）
（三、202）复发性自然流产的免疫学见解：分子机制和治疗干预（链接）
（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（链接）
（三、204）月经失调和子宫内膜异位症的发展（链接）
（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因（链接）
（三、206）子宫内膜异位症中雌激素诱导的上皮-间充质转化 （EMT）：MRKH 综合征阴道发育不全的病因
（三、207）子宫内膜异位症中的循环雌二醇及其生物活性代谢物及其与疼痛症状的关系
（三、208）子宫内膜异位症与微生物组之间的双向关系（链接）
（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制
（三、210）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究
（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物
（三、212）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（链接）
（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络
（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗（链接）
（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学（链接）
（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略（链接）
（三、217）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（链接）
（三、218）子宫内膜异位症和菌群失调：现状（链接）
（三、219）子宫内膜异位症临床诊断和治疗中的 10 宗“罪”：贝叶斯方法（链接）
（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述（链接）
（三、221）G 蛋白偶联雌激素受体免疫调节的研究进展（链接）
（三、222）子宫内膜异位症的发病机制：分子和细胞生物学见解（链接）
（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱
（三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的
（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响
（三、226）肠道菌群和子宫内膜异位症：探索关系和治疗意义（链接）
（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）（链接）
（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论（链接）
（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润
（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展（链接）
（三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑
（三、231）了解深部子宫内膜异位症：从分子到神经精神病学的维度
（三、232）视黄酸稳态和疾病
（三、233）子宫内膜异位症悖论
（三、234）线粒体动力学：子宫内膜异位症的分子机制和意义
（三、235）慢性炎症对女性生育能力的影响
（三、236）揭示子宫内膜异位症疼痛的机制：炎症致敏和治疗潜力的综合分析
（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南
（三、238）转化生长因子β（TGFβ）信号通路在子宫功能与疾病中的整体作用（链接）
（三、239、1）蜕膜基质细胞：妊娠期间具有免疫调节功能的成纤维细胞（链接）
（三、239、2）基质细胞蜕膜化与胚胎着床：成功妊娠的关键脆弱环节（链接）
（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编
（三、241）超越 FOXP3 定义人类调节性 T 细胞：将表型与功能相结合的必要性（链接）
（三、242）染料木黄酮在乳腺癌细胞中的分子作用途径
（三、243）Notch 信号传导：生殖疾病和各种病理状况发病机制的新兴范式
（三、244）B 细胞：在妊娠生理学和病理学中的作用
（三、245、1）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）
（三、245、2）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫（链接）
（三、246）自身免疫性甲状腺疾病与妊娠：遗传学、表观遗传学和环境因素之间的相互作用（链接）
（三、247）85,421 例中国孕妇甲状腺相关激素、功能障碍和自身免疫的全基因组关联研究（链接）
（三、248）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病情况（链接）
（三、249）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症及其共病关系的见解（链接）
（三、250）脂肪酸代谢紊乱：不良妊娠结局的一个微妙但关键的因素
（三、251）超越免疫平衡：蜕膜调节性 T 细胞在不明原因复发性自然流产中的关键作用（链接）
（三、252）早期妊娠失败中系统性调节性 T 细胞功能不足的根源在于 FOXP3 转录特征的紊乱（链接）
（三、253）子宫Nodal表达支持母体免疫耐受，并在着床前时期建立 FOXP3+调节性 T 细胞群（链接）
（三、254）重新审视调节性 T 细胞作为先天免疫反应和炎症性疾病调节因子的作用（链接）
（三、255）TRL（Toll 样受体）信号通路以及主要免疫细胞和表观遗传学因素对不育症诊断和治疗的影响
~~等
未完待续。
ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.
本文：（二、35、1）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别
（二、35、2）母胎界面的免疫学
（二、38、2）基质细胞衰老导致子宫内膜蜕膜化受损和与滋养层细胞相互作用缺陷
（二、40、2）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望
（二、40、3）胎盘滋养层细胞与母胎界面巨噬细胞之间的相互作用：现状与未来展望
（三、116、1）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损
（三、116、2）在一部分患者中，母体循环中调节性 T 细胞数量减少先于特发性自发性早产
（三、116、3）生殖激素对 T 细胞免疫的影响，正常和辅助生殖周期（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（5-上）室内挥发有机化合物：采样、测定、来源、健康风险及监管（链接）
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（5-中）塑料气味：微塑料和纳米塑料对健康和环境隐性威胁综述
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（5-下）淡水系统中多环芳烃（PAHs）：来源、分布及生态毒理
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（6-上）评估食品中的重金属污染：对人类健康和环境安全的影响
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（6-中）环境砷暴露对男性和女性生殖系统毒性及缓解策略及汞差异
（三、145、6）汇综：环境毒物及内分泌干扰物相关生殖与子代影响（6-下）解决畜禽养殖中抗生素使用困境的方案：监管政策与替代品
（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）
（三、211）通过综合生物信息学鉴定和分析新型子宫内膜异位症生物标志物
（三、213）使用计算方法探索子宫内膜异位症症状下的核心蛋白质网络
（三、232）视黄酸稳态和疾病
（三、233）子宫内膜异位症悖论
（三、234）线粒体动力学：子宫内膜异位症的分子机制和意义
（三、235）慢性炎症对女性生育能力的影响
（三、236）揭示子宫内膜异位症疼痛的机制：炎症致敏和治疗潜力的综合分析
（三、237）生殖内分泌疾病：不孕症、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症诊断和管理的综合指南