2025年9月17日《Annals of Oncology》杂志在线发表了文章《Impact of Anthracyclines in Genomic High Risk, Node-Negative, HR-Positive/HER2-Negative Breast Cancer》（蒽环类药物在基因组高风险、淋巴结阴性、HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的影响）。该研究通过对TAILORx临床试验数据进行事后分析，首次证实对于21基因复发评分（RS）≥31的早期高危乳腺癌患者，在标准紫杉类化疗方案（TC）基础上加用蒽环类药物（T-AC）可显著改善远期生存结局。研究显示，与TC方案相比，T-AC方案使5年远处无复发生存率从91.0%提升至96.1%，远处无复发生存率从89.8%提升至95.4%，且生存获益随着RS评分升高而增加。这一发现为临床制定个体化化疗方案提供了重要依据，提示基因组高风险患者可能从强化化疗中获益。

摘要

背景
尽管21基因复发评分(RS)被广泛用于指导激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)乳腺癌的辅助化疗治疗，但蒽环类药物对高21基因复发评分(RS)患者的益处尚不明确。本研究旨在评估RS≥31的患者在紫杉类化疗基础上加用蒽环类药物是否能改善结局。
患者与方法
文章纳入了来自TAILORx试验中RS≥11且接受了紫杉类联合环磷酰胺(TC)或紫杉类联合蒽环类/环磷酰胺(T-AC)治疗的患者。在控制年龄、肿瘤大小和分级、受体状态及RS的情况下，比较了远处无复发生存期(DRFI)、远处无复发生存(DRFS)和总生存(OS)。采用样条回归估计接受T-AC（相对于TC）对这些终点的调整风险比(aHR)，并将其作为RS的函数。
结果
主要分析共纳入2,549例接受T-AC或TC治疗的患者。在RS≥31的患者中，接受T-AC与DRFI改善相关（T-AC组5年率为96.1% vs TC组91.0%；aHR, 0.31; P = 0.006）、DRFS改善（95.4% vs 89.8%; aHR, 0.49; P = 0.032），以及OS改善的趋势（调整后5年率97.3% vs 93.6%; aHR, 0.67; P = 0.31）。样条回归显示蒽环类药物的益处随RS增加而增加。
结论
患有最高基因组风险疾病(RS≥31)的早期HR+/HER2-乳腺癌患者，可能从在紫杉类辅助化疗基础上加用蒽环类药物中获益。基因组RS检测可能比淋巴结状态等临床病理因素更准确地预测蒽环类药物的益处。

一、研究背景

乳腺癌的辅助化疗策略经历了数十年的演变。早期，CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）是首个被证实有效的辅助化疗方案。随后，含蒽环类药物的方案显示出更优疗效，逐渐成为标准治疗。进一步的研究发现，在蒽环类基础上加入紫杉类药物可进一步改善预后。

然而，蒽环类药物存在显著毒性，包括心脏毒性和继发性血液系统恶性肿瘤风险。因此，多项临床试验试图评估含蒽环类方案与不含蒽环类方案（如TC：多西他赛+环磷酰胺）的疗效差异。

关键的ABC试验（Anthracyclines in Early Breast Cancer trials）评估了TC×6周期 versus 含蒽环类的T-AC方案在早期HER2阴性乳腺癌中的非劣效性。总体人群中，非劣效性未达到（HR=1.23）。但在HR+亚组中，淋巴结阴性患者未显示T-AC的生存优势，而淋巴结阳性患者似乎有更多获益。随着随访时间延长（中位6.9年），蒽环类组的复发风险降低，但总生存无差异，且白血病和非乳腺癌相关死亡风险增加。

其他研究如丹麦DBCG 07-READ试验和德国Plan B试验也未能证实蒽环类的优势。EBCTCG的荟萃分析（23项随机试验）发现，蒽环类在早期HR+/HER2-乳腺癌中的获益与淋巴结状态无关，且无统计学显著性。

与此同时，基因组学的发展改变了HR+/HER2-乳腺癌的化疗决策。21基因复发评分（Oncotype DX RS）被广泛用于预测化疗 benefit。TAILORx试验证实，在淋巴结阴性、RS 11-25的患者中，内分泌治疗联合化疗并未比单用内分泌治疗显著改善无复发生存。RxPONDER试验在1-3枚淋巴结阳性的患者中也得出类似结论，尽管在绝经前患者中观察到化疗 benefit。

但目前仍不清楚高RS（特别是RS≥31）患者是否能从更强烈的含蒽环类方案中获益。尽管指南推荐RS>25者考虑化疗，但初始定义的“高风险”截断值（RS≥31）可能更能识别出真正从化疗中获益的群体。因此，本研究旨在通过TAILORx试验的事后分析，探讨RS≥31患者加用蒽环类是否能进一步改善预后。

二、研究方法

研究设计与数据来源

本研究为事后分析，数据来源于TAILORx试验（NCT00310180）的个体患者数据。TAILORx是一项国际性、随机III期试验，由ECOG-ACRIN癌症研究组协调。数据来自国家临床试验网络（NCTN）/国家癌症研究所社区肿瘤学研究计划（NCORP）数据档案，采用2022年6月的数据截点。

研究人群与终点

纳入TAILORx中RS≥11、已知年龄、雌激素/孕激素受体状态、肿瘤大小和分级的患者。根据当地病理评估定义ER和PR阳性，试验未设定严格的表达截断值。化疗方案分为：

  • · 无辅助化疗
  • · TC（多西他赛+环磷酰胺）
  • · T-AC（紫杉类+蒽环类/环磷酰胺）
  • · AC（无紫杉类的蒽环类方案）
  • · CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）

T-AC组可包括序贯或同步的含蒽环类和紫杉类方案。绝经状态按TAILORx协议定义。

主要终点为RS≥31亚组中T-AC versus TC的远处无复发生存期（DRFI）。次要终点包括无复发生存期（RFI）、远处无复发生存（DRFS）、无复发生存（RFS）、无病生存（DFS）和总生存（OS）。

统计分析

分类变量采用卡方检验，连续变量采用ANOVA比较。使用调整年龄、肿瘤大小、ER/PR状态、RS和治疗的分层Cox模型计算调整风险比（aHR）。似然比检验用于评估治疗与高RS（≥31）的交互作用。报告5年Kaplan-Meier事件率。

使用限制性立方样条回归估计不同RS下T-AC、AC、CMF或无化疗 versus TC的aHR。由于某些治疗的共线性，样条估计采用L2正则化。

还评估了RSClin（结合年龄、肿瘤分级、大小、RS和内分泌治疗方案预测化疗 benefit）与生存终点的关联。缺失分级时采用均值插补，内分泌治疗均视为芳香化酶抑制剂。

所有检验均为双侧，显著性阈值P<0.05。使用Python 3.9.13和lifelines 0.28.0包进行分析。

蒽环类药物在基因组高风险、淋巴结阴性、HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的影响

三、研究结果

患者特征

共纳入7,789例符合资格的患者，其中：

  • · T-AC：438例
  • · TC：2,111例
  • · AC：1,152例
  • · CMF：247例
  • · 无化疗：3,841例

平均年龄55.3岁，中位随访时间11.7年（OS终点）。T-AC组患者更年轻（平均53 vs 55岁）、更多为西班牙裔（16% vs 7%）、更多绝经前（42% vs 36%），且肿瘤更大（平均20 vs 18 mm）、分级更高（36% vs 24%）、ER阴性（2.5% vs 1%）或PR阴性（21% vs 14%）比例更高，RS更高（平均30 vs 23）。两组内分泌治疗持续时间相似（T-AC 5.0年 vs TC 5.3年）。见表1

表1：研究人群的人口统计学和临床病理学特征

RS≥31患者加用蒽环类改善复发结局

在RS≥31的患者中：

  • · 306例接受TC
  • · 187例接受AC
  • · 173例接受T-AC
  • · 37例无化疗
  • · 22例接受CMF

调整临床病理因素后，T-AC与5年结局改善相关：

  • · DRFI：96.1% (T-AC) vs 91.0% (TC)；aHR=0.31, 95%CI 0.14–0.72, P=0.006
  • · DRFS：95.4% vs 89.8%；aHR=0.49, 95%CI 0.26–0.94, P=0.032
  • · OS：97.3% vs 93.6%；aHR=0.67, 95%CI 0.31–1.44, P=0.31（趋势）

其他终点（RFI、RFS、DFS）也显著改善。高RS与T-AC benefit存在显著交互作用（DRFI交互P=0.001）。相反，RS<31患者中，T-AC与TC无差异。见图1和表2

图1:Distant Recurrence and Survival Outcomes with Taxane and Anthracycline Chemotherapy for Patients with 21-Gene Recurrence Score of 31 or Higher

表2：远处复发和生存结局作为治疗方案和21基因复发评分分组的函数

CMF方案在RS≥31患者中DRFI更差（aHR=2.99, 95%CI 1.01–8.84, P=0.047），但交互作用不显著。RS 26-30与RS<26亚组中，无任何化疗方案显示交互 benefit。

亚组分析

在绝经前和绝经后患者中，T-AC versus TC的 benefit相似（绝经前DRFI aHR=0.19；绝经后aHR=0.25）。其他亚组（除T1肿瘤外）均显示T-AC的一致 benefit。

RSClin预测化疗 benefit≥10%（与RS≥31人群比例相似）的患者中，T-AC versus TC的5年DRFI有改善趋势（94.2% vs 90.9%），但未达统计学意义（aHR=0.54, 95%CI 0.26–1.13, P=0.102）。

不同RS下治疗方案的 benefit估计

样条回归显示，T-AC versus TC的 benefit随RS增加而增加：

  • · RS=20时，无显著 benefit
  • · RS=60时，RFI（aHR=0.35, 95%CI 0.13–0.93）和DRFI（aHR=0.34, 95%CI 0.11–0.99）显著改善，其他终点有改善趋势

AC与TC无显著差异，但高RS时AC有更差趋势。CMF或无化疗随RS升高结局更差。见图2、表3

图2：Spline Regression of Treatment with Anthracycline with Increasing Recurrence Score

表3：

四、讨论

本项TAILORx事后分析显示，在RS≥31的患者中，紫杉类化疗基础上加用蒽环类可显著改善5年DRFI（96.1% vs 91.0%）、DRFS及其他复发终点，OS也有改善趋势。 这一 benefit仅在调整肿瘤大小、分级和年龄等临床病理因素后才显著，说明RS本身可能不足以完全预测化疗 benefit，而RSClin等工具通过整合临床风险因素可优化预测。

本研究中化疗选择模式与其他研究一致：年轻、绝经前、肿瘤大、RS高的患者更可能接受蒽环类。RS≥31且肿瘤>2 cm的患者所有终点（包括OS）均改善，这为识别少数能从蒽环类中获益的淋巴结阴性患者提供了指导。但需权衡治疗毒性，尤其在较小肿瘤中 benefit 可能不及风险。

ABC试验长期随访显示，蒽环类降低复发但未改善OS，且白血病和非乳腺癌死亡增加。此外，CDK4/6抑制剂已获批用于高危T2N0患者，需进一步明确强化内分泌治疗能否避免部分患者使用蒽环类。

多数评估蒽环类 benefit的研究（如ABC试验）未按基因组风险分层；仅按临床风险分亚组。Plan B试验将RS>11患者随机分配至TC±表柔比星，总体未显示蒽环类 benefit，RS>25亚组也无 benefit。但Plan B使用表柔比星，而TAILORx和ABC主要使用多柔比星，尽管等效剂量下数据支持两者疗效相似。

TAILORx二次分析在RS 26-100患者中未发现T-AC与TC的5年DRFI差异（95.1% vs 92.7%），但未调整预后协变量，且可能受RS 26-30患者（ benefit 较少）驱动。本研究调整分析显示蒽环类在高基因组风险患者中的 benefit 更明确。类似地，NSABP B-28评估21基因RS与AC±紫杉醇 benefit 的关系，也未显示RS与紫杉醇 benefit 相关，但RS≥26亚组中紫杉醇 benefit 数值最高。

21基因检测最初用于评估内分泌治疗敏感性，后用于识别化疗 benefit 患者。本研究表明RS>31时，更强化/含蒽环类化疗的 benefit 增加，从而扩展了21基因检测作为特定化疗方案 benefit 预测标志物的范围。相反，RxPONDER旨在评估RS升高是否与化疗 benefit 增加相关，但在基因组低风险（RS≤25）人群中未发现关联，部分原因是RS与低风险肿瘤增殖标志物关联有限。因此，21基因检测可能比当前临床风险、淋巴结状态等蒽环类 benefit 预测标志物更优。

RS 26-100约占HR+/HER2-乳腺癌的17%（其中12%为RS≥31，88%为RS 26-30），而多数ER低表达患者Oncotype评分≥26。这些高分病例可能激素受体表达弱，生物学行为更接近三阴性乳腺癌，而蒽环类在后者中的 benefit 更明确。Oncotype是复合基因表达评分，整合了ER、PR、HER2受体表达、增殖和侵袭基因等。由于本试验无法获取基因表达细节，无法确定哪一成分对蒽环类敏感性贡献最大。但值得注意的是，PR阳性与蒽环类 benefit 更大相关，提示因ER/PR表达弱导致高分者从蒽环类中的获益可能小于因增殖等其他因素导致高分者。

类似21基因检测的高风险分层（≥26和≥31），70基因MammaPrint检测的高风险结果可进一步分为High 1和High 2，后者具有基底样特性和更高复发风险。近期一项前瞻性非随机分析显示，High 2 Luminal B型肿瘤患者接受TC的3年RFI低于T-AC（86.4% vs 97.1%; P=0.0076），而High 1肿瘤无此 benefit ，表明蒽环类 benefit 仅限于更高风险人群。随着结合临床风险、基因组学和人工智能的新一代预后工具出现，需评估这些方法能否类似识别出从蒽环类治疗中获益的最高危患者。

本研究存在局限性：TAILORx并非为正式评估蒽环类 benefit 而设计，可能存在未控制的患者或疾病因素影响结果，包括化疗和内分泌治疗的持续时间和依从性。化疗选择非随机，反映了医生偏好，导致淋巴结阴性人群更倾向TC。T-AC versus TC的 benefit 仅在调整混淆因素（如T-AC组RS更高）后才可测量。TAILORx仅纳入淋巴结阴性患者，因此较低风险患者（如RS 26-30）的小 benefit 可能因疾病复发风险低而难以检测。RS≥31患者罕见，在本分析和临床实践中均占较小比例。尽管内分泌治疗持续时间组间相似，但辅助抗雌激素治疗依从性数据不可用，可能导致结局差异。

需在更大淋巴结阴性和阳性人群中利用21基因RS进一步评估蒽环类 benefit ，以阐明蒽环类在早期HR+/HER2-乳腺癌中的作用。评估加用蒽环类 benefit 时应结合临床风险和基因组风险。本数据显示RS≥31肿瘤的蒽环类 benefit 仅限于较大肿瘤患者。尽管如此，蒽环类仍可考虑用于最高基因组风险的HR+/HER2-淋巴结阴性乳腺癌患者，但需仔细权衡晚期蒽环类发病风险（本研究可能未充分捕获）。

内容来源：https://www./article/S0923-7534(25)00922-6/fulltext