导语
细菌耐药性问题日益严峻，已成为威胁公共卫生的重大挑战。传统抗生素如环丙沙星等喹诺酮类分子，虽然在治疗多种细菌感染中表现优异，但往往迅速引发耐药性，严重限制了其临床有效性，因此迫切需要新的抗菌机制或研究策略来抵抗常见的细菌耐药机制。近日，浙江大学滕鹏/张颖/兰州大学王凯荣/暨南大学陆超/南京中医药大学王博团队从自然界获取灵感，提出了一种新的策略，通过模仿宿主防御多肽设计全新的喹诺酮嵌合衍生物，以期望解决如何研发有效对抗耐药细菌的新型抗生素这一紧迫问题。
前沿科研成果
为了解决喹诺酮类抗生素如环丙沙星活性很强但又极易产生耐药性的问题，不同研究团队尝试了各种结构改造，但至今尚无非常有效的策略。宿主防御多肽是自然界中存在的内源性天然多肽，由于其特殊的选择性“膜破坏”等抗菌机制，具有广谱抗菌活性和不易产生耐药性的特点。鉴于此，上述团队从自然界获得启发，提出了一种新的抗菌药物设计策略，即模仿宿主防御肽的结构特征，对环丙沙星进行系统的化学偶联修饰，将液相与固相合成有机结合，快速高效获得了系列喹诺酮衍生物（图1‒2）。
图1、固液相结合制备喹诺酮嵌合衍生物节选系列一。（来源：Eur. J. Med. Chem.）
图2、固液相结合制备喹诺酮嵌合衍生物系列二。（来源：Eur. J. Med. Chem.）
团队共设计合成了42个喹诺酮嵌合衍生物，通过体外革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌S. aureus的最小抑制浓度 (MIC) 评价，筛选出四个化合物进一步评价了其对革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA (ATCC 43300)、 MRSE (ATCC 49573)、 E. faecalis (ATCC 19433)及革兰氏阴性菌E. coli (ATCC 25922)、K. pneumoniae (ATCC 27853) 、A. baumannii (ATCC 19606) 等多种菌株的体外抗菌活性。然后进一步评价了其溶血毒性及对L929小鼠成纤维细胞的细胞毒性（图3），进而确定一个名为IPMCL-28b的优选化合物，其结构中包含刚性连接子、三个阳离子侧链氨基酸及癸烷基疏水基团。
图3、优选喹诺酮嵌合衍生物的体外毒性研究。（来源：Eur. J. Med. Chem.）
接下来，团队评价了优选化合物IPMCL-28b的抗菌动力学（图4a），发现该化合物在4小时内对MRSA实现了大约3.6对数的杀菌效果，与环丙沙星相比具有更快的杀菌速率，这在应对某些急性细菌感染时具有重要意义。更为重要的是，在细菌耐药性实验中发现，将MRSA (ATCC 33591)和E. coli (ATCC 25922)连续25代暴露于化合物后，IPMCL-28b对二者没有产生明显的耐药性（图4b），而环丙沙星从第5代开始就已经明显产生了耐药性，经过连续暴露25代后耐药性进一步增强，对MRSA和E. coli的MIC值分别增加了32倍和64倍。进一步抗菌机制表明，团队所获得的喹诺酮嵌合衍生物具有显著的类似于抗菌肽的细菌细胞膜破坏作用（图4c，4d），这可能是这类化合物不易产生细菌耐药性的重要原因之一。
图4、优选喹诺酮嵌合衍生物的体外毒性研究。（来源：Eur. J. Med. Chem.）
通过分子动力学模拟（图5），该团队研究人员发现，IPMCL-28b与细菌细胞膜的相互作用显著强于环丙沙星，即便将IPMCL-28b与细胞膜初始距离设置为6 nm（细菌细胞膜厚度约8 nm），都能很快嵌入细胞膜中。而在1000 ns的分子动力学模拟实验中，环丙沙星均无法明显嵌入细胞膜中。
图5、喹诺酮嵌合衍生物IPMCL-28b可与细菌细胞膜结合的分子动力学模拟。（来源：Eur. J. Med. Chem.）
基于IPMCL-28b在体外实验中的抗菌效果和优异的低耐药性表现，团队进一步评估了该化合物在小鼠皮下脓肿模型中的治疗效果（图6）。结果表明，IPMCL-28b在体内对抗MRSA的实验模型中展示出令人满意的效果，25 mg/kg的剂量单次给药后，皮肤细菌负荷减少了99.99%，48小时感染后小鼠仍然没有出现脓肿等症状；H&E染色法和Masson染色法对皮肤组织进行组织学分析表明，IPMCL-28b治疗后，小鼠皮肤的组织形态几乎恢复到了健康的状态，没有炎症或组织损伤。而相同剂量环丙沙星（25 mg/kg）的阳性对照组中，虽然一定程度上减轻了炎症，但皮肤组织的损伤没有得到完全恢复。ELISA结果显示，IPMCL-28b还显著降低受感染皮肤中TNF-α和IL-6的水平，其抗炎效果明显优于环丙沙星。
图6、嵌合物IPMCL-28b的小鼠体内抗菌效果研究。（来源：Eur. J. Med. Chem.）
综上，该论文从自然界获得灵感提出了一种新的策略，通过模仿宿主防御多肽设计了全新的喹诺酮嵌合衍生物，通过将液相合成与固相合成有机结合，快速高效的获得了系列喹诺酮衍生物。其中优选化合物IPMCL-28b虽然其体外抗菌活性尚不如环丙沙星，但在实验条件下明显逆转了环丙沙星的耐药性问题，且具有更优的体内抗感染活性。这类化合物的开发为逆转细菌耐药性研究提供了新的策略，是对传统抗生素的一次创新改良尝试，期待这类药物能够通过深入优化早日进入临床应用，为全球公共卫生安全贡献力量。
论文信息
Naturally inspired chimeric quinolone derivatives to reverse bacterial drug resistance
Qi Wen1, Yuhang He1, Jiaying Chi1, Luyao Wang, Yixuan Ren, Xiaoke Niu,Yanqing Yang, Kang Chen, Qi Zhu, Juncheng Lin, Yanghui Xiang, Junqiu Xie, Wenteng Chen, Yongping Yu, Baohong Wang, Bo Wang*, Ying Zhang*, Chao Lu*, Kairong Wang*, Peng Teng*, Ruhong Zhou
Eur. J. Med. Chem. 2025, 289, 117496.
该研究工作的通讯作者是浙江大学滕鹏研究员、张颖教授、兰州大学王凯荣教授、暨南大学陆超副教授以及南京中医药大学王博教授，浙江大学求是讲席教授周如鸿教授在分子动力学模拟实验中提供了大力支持。浙江大学温琪硕士研究生、兰州大学贺宇航以及暨南大学池嘉莹博士为论文的共同第一作者。该研究得到了浙江大学百人计划、浙江省自然科学基金、国家重点研发计划、国家生物药技术创新中心、上海人工智能实验室、上海张江国家自主创新示范区、浙江大学药学院华海青年学者科研创新基金的经费支持，浙江大学药学院公共平台和江苏汉邦科技有限公司对化合物测试及纯化提供了支持。
研究团队简介
滕鹏，浙江大学药学院“百人计划”研究员、博士生导师。聚焦多肽及糖化学生物学研究，融合化学、药学及人工智能等交叉学科，为研究传统药物不易靶向的“无成药性”靶点和解决临床细菌耐药性问题提供新的策略。担任《药学学报》中英文两刊青年编委、Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry期刊编委。目前已在J. Am. Chem. Soc., J. Med. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Eur. J. Med. Chem., ACS Cent. Sci., Chem. Comm.等杂志发表论文50余篇，参与编著专著1本，申请中国专利7项，美国专利2项。
张颖，浙江大学医学院附属第一医院教授、博士生导师。全球结核耐药及细菌持留领域的开拓者和领军人物，先后在 Nature, Nature Medicine，Science等刊物发表SCI论文300余篇。张教授发现的异烟肼耐药基因katG和吡嗪酰胺的耐药基因pncA均被转化为快速诊断结核菌耐药的试剂盒，被WHO推荐为快速诊断耐药结核的分子方法，惠及全球患者。张教授团队还发明了快速检测细菌耐药的方法，为临床快速检测超级耐药菌和提供及时有效治疗有重要意义。另外，张教授团队研发了针对耐药菌感染及持续感染和生物膜感染的新疗法及对策，阐明多种细菌（大肠杆菌，金葡菌，结核菌，伯疏氏螺旋体）的持留机理，同时在肿瘤研究方面阐明乳腺癌肿瘤干细胞机理信号通路，并率先筛选发现针对肿瘤干细胞的抑制剂。
王凯荣，兰州大学基础医学院教授，博士生导师。主要从事抗菌多肽药物与生物医学材料研究，主持完成国家自然基金项目（3项），教育部立项项目（3项），甘肃省科技项目（2项）和兰州市科技项目（1项）等项目。在Sci. Adv., ACS nano, Acta Biomater., Adv Healthcare Mater., J. Med. Chem.，Nano Today, Eur. J. Med. Chem.等SCI期刊上发表论文70余篇。申请国家发明专利3项（授权1项），申请PCT 1项。
陆超，暨南大学药学院副教授，硕士生导师，广州市创新创业领军人才团队核心成员，“暨南英才计划”暨南杰青人才。主要从事多肽创新制剂的理论与应用研究；主持国家自然科学基金等10余项科研项目；发表SCI论文70余篇，其中以第一/通讯作者在影响因子>10的期刊发表论文18篇，中科院1区/TOP论文23篇，包括Adv. Funct. Mater.、Acta Pharm. Sin. B、Bioact. Mater.、J. Controlled Release 等；申请专利8项（其中7项获授权）。担任学术期刊Exploration学术编辑；Research、VIEW、Materials Futures 和《今日药学》等青年编委。近年来，致力于推动高端药物制剂产业化，并获第十四届中国商业联合会服务业科技创新奖一等奖等多项奖励。
王博，南京中医药大学药学院教授，博士生导师，2021年入选江苏省特聘教授。近年来科研主要从事基于靶标的小分子药物与降解药物开发，以及药物联用机制研究。主持国家自然科学基金面上项目（2024），南京市创新人才项目（2023）和江苏省特聘教授项目（2021）等多项科研项目，在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Eur. J. Med. Chem.等期刊发表论文20余篇，参编《药物化学》教材1部，申请美国专利1项。