引言
表皮生长因子受体（EGFR）突变的发现，彻底改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。2025 年《CA: A Cancer Journal for Clinicians》发布的权威指南，来自全球顶级医疗机构的11位肺癌领域权威系统梳理了EGFR突变NSCLC从早期到晚期的个性化诊疗策略，涵盖靶向药迭代、耐药应对、免疫联合等关键突破，为临床医生和患者提供了全新行动纲领。
一、EGFR 突变 NSCLC：不可忽视的 “特殊肺癌群体”
1.1 流行病学特征：谁更易 “中招”？
EGFR 突变是 NSCLC 中最常见的可靶向驱动突变之一，但其分布存在显著的人群差异。从病理类型来看，该突变几乎仅存在于肺腺癌（LUAD）中，在鳞癌或小细胞肺癌中极为罕见。而在不同人群中，发病率更是相差悬殊：
- 种族差异
：东亚人群 EGFR 突变率最高，约为 50.3%；其次是南亚（34.2%）、混血美国人（26.8%）、非洲人群（14%），欧洲人群最低，仅为 13%。这种差异可能与遗传背景、基因多态性密切相关。 - 性别与吸烟史
：女性、无吸烟史人群是 EGFR 突变的高危群体。数据显示，无吸烟史的女性肺腺癌患者，EGFR 突变率可高达 60% 以上；而有长期吸烟史的男性患者，突变率往往低于 10%。 - 环境因素
：空气污染是 EGFR 突变 NSCLC 的重要诱因。研究证实，长期暴露于 PM2.5、苯并芘等污染物中，会增加肺腺癌尤其是 EGFR 突变亚型的发病风险，这也解释了部分地区非吸烟人群肺癌发病率上升的现象。
值得警惕的是，年轻、无吸烟史的 EGFR 突变肺癌患者，常因 “低风险” 认知被忽视，导致诊断延迟。这类患者确诊时，疾病往往已发展至局部晚期或转移性阶段，错失最佳治疗时机。
1.2 疾病挑战：看似 “温和”，实则 “难缠”
尽管 EGFR 突变 NSCLC 对靶向治疗响应良好，患者生存期较非驱动基因突变肺癌显著延长，但仍面临诸多临床难题：
- 早期复发风险
：即使接受了根治性手术，早期 EGFR 突变 NSCLC 患者仍有较高的复发率。数据显示，Stage IB 期患者 5 年复发率约 20%，Stage IIIA 期患者更是高达 50% 以上，且复发多发生在术后 2-3 年内。 - 晚期控制难题
：转移性 EGFR 突变 NSCLC 虽可通过靶向药实现长期控制，但几乎所有患者都会在治疗 1-3 年后出现耐药，最终陷入 “治疗 – 耐药 – 换药” 的循环，长期无病生存仍是未被满足的需求。 - 异质性显著
：EGFR 突变 NSCLC 并非 “单一疾病”，而是包含多种亚型。除了常见的 19 号外显子缺失（ex19del）和 21 号外显子 L858R 突变，还存在 20 号外显子插入（ex20ins）、G719X、S768I 等罕见突变，不同亚型对治疗的响应和预后差异巨大。
二、EGFR 突变 NSCLC 的生物学基础：从基因到微环境
2.1 EGFR 蛋白功能：正常与突变的 “天壤之别”
EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于 ERBB 家族成员，广泛表达于皮肤、肺、胃肠道黏膜等上皮组织，在正常生理状态下，扮演着调节组织再生、伤口愈合的关键角色：
- 正常激活机制
：当表皮生长因子（EGF）、转化生长因子 -α（TGF-α）等配体与 EGFR细胞外结合域结合后，受体发生二聚化，激活细胞内激酶 ，进而触发下游 MAPK、PI3K/AKT/MTOR 等信号通路，调控细胞增殖、存活与分化（图1）。 图1 表皮生长因子受体（EGFR）蛋白的结构与功能组织。EGFR以非活性单体形式嵌入细胞膜中。当配体（如表皮生长因子）结合时，受体发生二聚化并转变为激活状态。这种激活会触发细胞内信号级联反应，如MAPK、PI3K-AKT-mTOR通路，从而调控细胞增殖、存活和分化。EGFR激酶结构域的突变可导致该蛋白及其下游通路发生持续性、不依赖配体的激活。
- 突变后的 “失控”
：当 EGFR 18-21 号外显子发生突变时，会导致细胞内激酶激活 —— 无需配体结合，受体即可持续处于活性状态，下游通路过度激活，最终导致细胞异常增殖，形成肿瘤。其中，ex19del 和 L858R 突变会破坏 EGFR 的自身抑制结构，使激酶活性显著增强，这也是其对靶向药敏感的核心原因。
2.2 突变分类：精准治疗的 “导航图”
基于对 EGFR TKIs 的敏感性差异，美国德克萨斯州安德森癌症中心提出了目前最全面的 EGFR 突变分类体系，将其分为四大类，为临床用药提供明确指导：
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图2：EGFR酪氨酸激酶结构域突变。EGFR基因位于7号染色体(7p11.2)上。图中显示了18-21号外显子中酪氨酸激酶结构域最常见的突变类型。经典型突变包括19号外显子缺失、L858R突变(这两类通常被称为常见EGFR突变)以及其他罕见点突变。PACC突变则涵盖大多数非20号外显子插入突变和T790M突变。20号外显子插入突变约占EGFR突变的8%-9%。图中还标明了在接触EGFR酪氨酸激酶抑制剂后产生的最常见耐药突变：T790M是对第一代或第二代TKIs的耐药突变，而C797S、G724S和L718Q则是对第三代EGFR TKIs的耐药突变。ex20ins表示20号外显子插入突变；PACC指P环与αC螺旋压缩突变；TKIs即酪氨酸激酶抑制剂；TM表示跨膜EGFR结构域。
需要特别注意的是，该指南明确指出，ex20ins 突变属于 “独立疾病亚型”，其生物学特性、预后和治疗策略与其他 EGFR 突变差异显著，因此未纳入本次指南的核心讨论范围。
2.3 基因组景观：“伙伴突变” 影响预后
EGFR 突变并非孤立存在，肿瘤细胞中常伴随其他基因改变，这些 “共突变” 深刻影响患者的治疗响应和生存期：
- 驱动基因互斥
：在初始诊断时，EGFR 激活突变通常与 KRAS、ALK、ROS1 等其他驱动基因突变 “互斥”。这种互斥性源于 “合成致死” 效应 —— 同时存在两种驱动突变会导致细胞代谢紊乱，难以存活。但在吸烟人群中，EGFR 与 PIK3CA 共突变的概率升高（约 10%），这类患者接受 EGFR TKI 治疗的无进展生存期（PFS）会缩短 30%-40%。 - 抑癌基因失活
：TP53 是 EGFR 突变 NSCLC 中最常见的抑癌基因突变，发生率约 40%-50%。TP53 突变会导致肿瘤细胞基因组不稳定，加速耐药突变的产生。研究证实，EGFR+TP53 双突变患者，接受 EGFR TKI 治疗的中位 PFS 较单纯 EGFR 突变患者缩短 4-6 个月，5 年生存率降低 20%。此外，ARID1A、RB1 等抑癌基因失活，也会进一步恶化患者预后。 - 胚系突变罕见但关键
：EGFR 胚系突变（如 T790M、G724S）发生率极低（<1%），但具有重要临床意义。携带胚系 EGFR T790M 突变的人群，60 岁前发生肺腺癌的风险超过 50%，且多表现为双侧、多发磨玻璃结节。这类患者需要进行家族遗传咨询，并接受定期肺癌筛查（如低剂量 CT）。
2.4 肿瘤免疫微环境：“冷肿瘤” 的困境
与吸烟相关的肺腺癌相比，EGFR 突变 NSCLC 的肿瘤免疫微环境（TME）呈现典型的 “免疫抑制” 特征，这也解释了其对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应不佳的原因：
- PD-L1 表达低下
：尽管临床前研究显示 EGFR 激活可能上调 PD-L1 表达，但临床数据表明，仅约 10%-15% 的 EGFR 突变 NSCLC 患者 PD-L1 表达≥50%，远低于吸烟相关肺腺癌（约 30%）。低 PD-L1 表达导致 ICIs 难以有效激活抗肿瘤免疫反应。 - 免疫细胞 “功能失调”
：EGFR 突变 NSCLC 的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量少，且以 CD4 + 调节性 T 细胞（Treg）为主，CD8 + 细胞毒性 T 细胞比例低。同时，肿瘤微环境中存在大量髓系来源抑制细胞（MDSCs）和 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAM），这些细胞会分泌 IL-6、TGF-β 等细胞因子，进一步抑制免疫反应。 - 低干扰素 -γ（IFN-γ）表型
：EGFR 突变肿瘤细胞分泌的 IFN-γ 水平显著降低，而 IFN-γ 是招募和激活免疫细胞的关键细胞因子。低 IFN-γ 环境导致免疫细胞难以识别肿瘤细胞，形成 “免疫逃逸”。
三、早期 EGFR 突变 NSCLC 的治疗：从 “手术根治” 到 “靶向巩固”
早期 EGFR 突变 NSCLC（Stage I-III）的治疗核心是 “根治性局部治疗 + 靶向辅助 / 巩固”，目标是降低复发风险，延长无病生存期。近年来，EGFR TKIs 在早期治疗中的应用取得突破性进展，彻底改变了传统治疗格局。
3.1 可切除早期患者：辅助治疗的 “三代革命”
对于可切除的 Stage IB-IIIA EGFR 突变 NSCLC，手术是基础治疗，但术后辅助治疗的选择经历了从 “化疗” 到 “靶向” 的重大转变：
3.1.1 一代 TKI 辅助：短期获益，长期 “失效”
吉非替尼是首个用于辅助治疗的 EGFR TKI。在 CTONG1104 Phase III 试验中，2 年辅助吉非替尼治疗较辅助化疗（顺铂 + 长春瑞滨）显著延长中位 DFS（30.8 个月 vs 19.8 个月，HR=0.56）。但 80 个月的长期随访显示，两组 DFS 曲线逐渐 “交汇”——3 年 DFS 率分别为 40% vs 36%，5 年 DFS 率为 35% vs 33%，且 OS 无显著差异（5 年 OS 率 73% vs 71%）。
类似结果在其他一代 TKI 辅助试验中也被证实：无论是厄洛替尼还是埃克替尼，辅助治疗虽能在短期内降低复发风险，但停药后复发率迅速升高，无法实现长期获益。究其原因，可能是一代 TKI 无法彻底清除微小残留病灶（MRD），且患者在治疗期间已悄悄积累耐药突变。
3.1.2 三代 TKI 辅助：OS 突破，成为新标准
奥希替尼的出现，彻底改变了辅助治疗的结局。ADAURA Phase III 试验（NCT02511106）纳入了 682 例 Stage IB-IIIA EGFR 突变 NSCLC 术后患者，随机接受 3 年辅助奥希替尼或安慰剂治疗：
- DFS 显著延长
：奥希替尼组中位 DFS 未达到，安慰剂组仅 27.5 个月（HR=0.20，99% CI 0.14-0.30）—— 这意味着奥希替尼将疾病复发风险降低了 80%。亚组分析显示，Stage IIIA 期患者获益最显著（HR=0.12），Stage IB 期患者也能获益（HR=0.41）。 - OS 首次获益
：5 年 OS 数据显示，Stage II-IIIA 患者中，奥希替尼组 5 年 OS 率为 85%，安慰剂组仅 73%（HR=0.49），绝对获益达 12%。这是首个在 EGFR 突变早期肺癌中证实 OS 获益的辅助治疗方案。 - 脑转移防控优势
：EGFR 突变肺癌易发生脑转移，而奥希替尼具有优异的血脑屏障穿透能力。ADAURA 试验中，奥希替尼组 CNS 复发率仅 9%，安慰剂组高达 24%（HR=0.24），显著降低了致命性脑转移的风险。
基于 ADAURA 试验结果，奥希替尼已被全球指南推荐为 Stage IB-IIIA EGFR 突变 NSCLC 术后辅助治疗的标准方案，无论患者是否接受过辅助化疗。目前，临床争议集中在 “治疗时长”——ADAURA 中治疗周期为 3 年，但部分患者可能需要更长时间治疗。正在进行的 TARGET Phase II 试验（NCT05526755）正探索 5 年辅助奥希替尼的疗效与安全性，结果值得期待。
3.1.3 特殊人群：Stage IA 期是否需要辅助治疗？
Stage IA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者术后 5 年复发率约 15%-20%，但目前尚无明确证据支持辅助靶向治疗。ADAURA2 Phase III 试验（NCT05120349）正纳入 Stage IA2-IA3 患者，比较 3 年辅助奥希替尼与安慰剂的疗效，预计 2026 年公布结果。在此之前，对于 Stage IA 期患者，不建议常规进行辅助靶向治疗，而是以术后定期随访（每 6 个月 CT 检查）为主。
3.2 不可切除局部晚期：巩固治疗的 “靶向替代”
对于不可切除的 Stage III EGFR 突变 NSCLC，传统标准治疗是 “同步放化疗 + 1 年度伐利尤单抗维持”。但 PACIFIC 试验的事后分析显示，EGFR 突变患者接受度伐利尤单抗治疗无 DFS 获益（HR=0.98），且免疫相关不良反应发生率较高。因此，奥希替尼成为这类患者的新选择。
LAURA Phase III 试验（NCT03521154）纳入了 216 例不可切除 Stage III EGFR 突变 NSCLC 患者，在同步放化疗后，随机接受奥希替尼巩固治疗（直至进展或不耐受）或安慰剂：
- PFS 大幅提升
：奥希替尼组中位 PFS 达 39.1 个月，安慰剂组仅 5.6 个月（HR=0.16），复发风险降低 84%。即使是基线存在微小转移的患者，也能从奥希替尼治疗中获益。 - CNS 保护显著
：奥希替尼组 CNS 复发率仅 12%，安慰剂组为 45%（HR=0.17），有效降低了脑转移风险。 - OS 趋势向好
：中期分析显示，奥希替尼组中位 OS 尚未达到，安慰剂组为 29.6 个月，HR=0.63，虽未达到统计学显著性，但已显示出明确的生存获益趋势。
基于 LAURA 试验结果，目前指南推荐：不可切除 Stage III EGFR 突变 NSCLC 患者，在同步放化疗后，应优先选择奥希替尼巩固治疗，而非度伐利尤单抗。但需注意，奥希替尼长期治疗可能带来腹泻、皮疹、QT 间期延长等不良反应，临床需密切监测。
3.3 新辅助治疗：靶向药的 “潜力与局限”
新辅助治疗的目标是缩小肿瘤体积，提高手术切除率，清除微小转移灶。但 EGFR TKIs 在新辅助治疗中的表现，尚未达到预期：
3.3.1 一代 TKI 新辅助：疗效有限
EMERGING-CTONG1103 Phase II 试验（NCT01407822）比较了新辅助厄洛替尼（术前 6 周 + 术后 12 个月）与新辅助化疗（吉西他滨 + 顺铂，术前 2 周期 + 术后 2 周期）在 Stage IIIA N2 EGFR 突变 NSCLC 中的疗效：
- 客观缓解率（ORR）无差异
：厄洛替尼组 ORR 为 54.1%，化疗组为 34.3%，但无统计学差异（p=0.09）。 - 病理缓解率低
：厄洛替尼组主要病理缓解（MPR，肿瘤细胞残留≤10%）率仅 9.7%，化疗组为 0%，远低于免疫新辅助治疗（如 PD-1 抑制剂联合化疗 MPR 率可达 40% 以上）。 - PFS 获益显著
：厄洛替尼组中位 PFS 为 21.5 个月，化疗组为 11.4 个月（HR=0.36），但 OS 无显著差异（中位 OS 45.2 个月 vs 36.9 个月）。 图3 EGFR突变型非小细胞肺癌一线转移治疗试验的关键临床数据。*IPASS试验纳入了10例罕见EGFR突变患者。**LASER301试验仅报告了治疗相关的3级或以上不良事件。AE指不良事件；Chemo指化疗；ex20ins指20号外显子插入突变；Mo指月份；NR指未达到；NSCLC指非小细胞肺癌。
3.3.2 三代 TKI 新辅助：仍需突破
多项 Phase II 试验探索了新辅助奥希替尼的疗效，但结果并不理想：
- 病理缓解率仍低
：NEOS 试验中，奥希替尼新辅助治疗（术前 6 周）的 MPR 率为 19.2%，病理完全缓解（pCR）率为 0%；另一项美国多中心试验中，MPR 率仅 10.7%，远低于临床预期。 - NeoADAURA 试验的 “争议”
：NeoADAURA Phase III 试验（NCT04351555）比较了新辅助奥希替尼 ± 化疗与新辅助化疗的疗效，结果显示：奥希替尼单药组 MPR 率为 25%，奥希替尼 + 化疗组为 26%，化疗组仅 2%（p<0.001）。但争议在于，MPR 是否能作为 EGFR 突变肺癌新辅助治疗的 “替代终点”—— 目前尚无证据表明，新辅助治疗的 MPR 率与长期 OS 相关。此外，该试验中 80% 以上患者术后接受了辅助奥希替尼治疗，难以区分新辅助治疗的独立获益。
因此，目前新辅助 EGFR TKI 治疗仍处于临床研究阶段，不建议作为常规治疗方案。对于可切除的 Stage IIIA N2 EGFR 突变 NSCLC 患者，优先选择 “手术 + 辅助奥希替尼”，或 “同步放化疗 + 奥希替尼巩固” 方案。
3.4 免疫治疗：早期患者的 “禁区”
尽管免疫治疗在非驱动基因突变肺癌中取得成功，但在早期 EGFR 突变 NSCLC 中，尚无明确获益证据，且存在严重不良反应风险：
- 辅助免疫疗效有限
：IMpower010 试验中，辅助阿替利珠单抗治疗 EGFR 突变患者，DFS HR=0.57（95% CI 0.26-1.24），无统计学差异；KEYNOTE-091 试验中，辅助帕博利珠单抗的 DFS HR=0.44（95% CI 0.23-0.84），但样本量仅 30 例，结果可靠性不足。 - 免疫联合靶向风险高
：研究发现，接受过 ICIs 治疗的 EGFR 突变患者，后续使用奥希替尼时，肺炎发生率显著升高（25% vs 5%），且多为 3-4 级严重不良反应，甚至可能危及生命。
基于现有证据，指南明确不推荐早期 EGFR 突变 NSCLC 患者接受新辅助、辅助或围手术期 ICIs 治疗。
3.5 辅助奥希替尼复发后的处理：精准应对是关键
辅助奥希替尼治疗后复发，需根据复发时间、部位和耐药机制，制定个体化方案：
- 复发时间分层
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治疗中复发：提示奥希替尼耐药，需通过组织活检或液体活检明确耐药机制（如 C797S、MET 扩增），再选择相应治疗（如 MET 抑制剂联合奥希替尼）。 -
停药后复发：可能是 “疾病反弹”（停药后肿瘤细胞快速增殖）或真性耐药。若无明确耐药机制，可考虑奥希替尼 “再挑战”；若存在局部孤立病灶，可联合局部消融治疗（如立体定向放疗）。 - 复发部位处理
： -
寡转移（≤3 个病灶）：优先选择局部治疗（手术、放疗）联合全身治疗（如奥希替尼），可延长 PFS 6-8 个月。 -
广泛转移：按转移性 EGFR 突变 NSCLC 治疗原则，根据耐药机制选择靶向联合或化疗方案。
四、转移性 EGFR 突变 NSCLC 的治疗：从 “单药” 到 “联合” 的升级
转移性 EGFR 突变 NSCLC（Stage IV）的治疗目标是 “延长生存、改善生活质量”。近年来，治疗策略已从 “一代 TKI 单药” 发展为 “三代 TKI 单药” 和 “三代 TKI 联合”，患者中位 OS 已从 30 个月提升至 40 个月以上。
4.1 一线治疗：三代 TKI 仍是 “基石”，联合方案优势凸显
4.1.1 三代 TKI 单药：标准中的 “金标准”
奥希替尼是目前转移性 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗的标准方案，其地位由 FLAURA Phase III 试验奠定：
- PFS 与 OS 双优
：FLAURA 试验中，奥希替尼组中位 PFS 达 18.9 个月，显著优于一代 TKI（10.2 个月，HR=0.46）；中位 OS 达 38.6 个月，较一代 TKI（31.8 个月）延长 6.8 个月（HR=0.80，p=0.046）。这是首个在一线治疗中证实 OS 获益的三代 TKI。 - CNS 活性优异
：奥希替尼血脑屏障穿透率高，对脑转移患者疗效显著。FLAURA 试验中，奥希替尼组 CNS PFS 为 15.2 个月，一代 TKI 组仅 9.6 个月（HR=0.47），有效降低脑转移进展风险。 - 安全性更佳
：奥希替尼对野生型 EGFR 抑制作用弱，皮疹、腹泻等不良反应发生率显著低于一代 TKI（3 级及以上皮疹发生率：9% vs 16%；腹泻发生率：8% vs 17%）。
除奥希替尼外，其他三代 TKI 也表现出优异疗效：
- 拉泽替尼（Lazertinib）
：LASER301 试验显示，拉泽替尼一线治疗中位 PFS 为 19.4 个月，与奥希替尼相当（HR=0.95），且对 T790M 耐药突变的覆盖率更高。 - 国产三代 TKI
：阿美替尼（Aumolertinib）、伏美替尼（Furmonertinib）、贝福替尼（Befotertinib）在国内临床试验中，一线治疗中位 PFS 均超过 19 个月，OS 数据成熟后，有望成为奥希替尼的替代选择。
4.1.2 联合方案：高危患者的 “最优解”
尽管三代 TKI 单药疗效优异，但部分高危患者（如基线脑转移、肝转移、TP53 共突变）仍面临早期耐药风险。近年来，多项 Phase III 试验证实，“三代 TKI 联合” 方案可显著改善这类患者的预后：
（1）奥希替尼 + 化疗：脑转移患者的 “福音”
FLAURA2 Phase III 试验（NCT04035486）纳入了 557 例转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者，随机接受奥希替尼 + 化疗（卡铂 + 培美曲塞，4 周期后培美曲塞维持）或奥希替尼单药：
- PFS 显著延长
：联合组中位 PFS 达 25.5 个月，单药组为 16.7 个月（HR=0.62），绝对获益 8.8 个月。 - 脑转移患者获益更显著
：基线存在脑转移的患者中，联合组中位 PFS 为 24.9 个月，单药组仅 13.8 个月（HR=0.47），这一结果颠覆了 “化疗颅内活性差” 的传统认知 —— 可能是化疗与奥希替尼产生协同作用，清除了脑内微小转移灶。 - 毒性可控
：联合组 3 级及以上不良反应发生率为 64%，主要为化疗相关的血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血），通过剂量调整和支持治疗可管理。
（2）阿米万他单抗 + 拉泽替尼：TP53 突变患者的 “新选择”
MARIPOSA Phase III 试验（NCT04487080）比较了阿米万他单抗（EGFR-MET 双特异性抗体）+ 拉泽替尼与奥希替尼单药的疗效：
- PFS 与 OS 双获益
：联合组中位 PFS 达 23.7 个月，单药组为 16.6 个月（HR=0.70）；中位 OS 未达到，单药组为 36.7 个月（HR=0.75，p=0.02），这是首个在一线联合方案中证实 OS 获益的试验。 - 高危亚组获益显著
：对于 TP53 共突变（HR=0.65）、基线肝转移（HR=0.58）、ctDNA 持续阳性（HR=0.64）的高危患者，联合方案的 PFS 获益更为显著，复发风险降低 35%-42%。 - 给药方式优化
：PALOMA 试验证实，皮下注射阿米万他单抗与静脉注射相比，ORR 相当（73% vs 71%），但输注反应发生率从 66% 降至 13%，给药时间从 5 小时缩短至 5 分钟，患者耐受性和便利性显著提升。
（3）抗血管生成联合：部分患者仍可考虑
抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗）联合 EGFR TKI，曾是一线治疗的重要选择，但在三代 TKI 时代，其地位有所下降：
- 一代 TKI 联合抗血管生成
：RELAY 试验中，厄洛替尼 + 雷莫芦单抗中位 PFS 达 19.4 个月，显著优于厄洛替尼单药（12.4 个月，HR=0.59）；ARTEMIS 试验中，厄洛替尼 + 贝伐珠单抗中位 PFS 为 17.9 个月，优于单药（11.2 个月，HR=0.55）。但这些方案均无 OS 获益，且高血压、蛋白尿等不良反应发生率较高（3 级及以上高血压发生率：25%-30%）。 - 三代 TKI 联合抗血管生成
：目前尚无 Phase III 试验数据。RAMOSE Phase II 试验显示，奥希替尼 + 雷莫芦单抗中位 PFS 达 24.8 个月，优于奥希替尼单药（15.6 个月，HR=0.55），但样本量仅 147 例，结果需验证。而 WJOG9717L、OSIRAM 等试验则未观察到联合获益。因此，指南不推荐将三代 TKI 联合抗血管生成作为常规一线方案，仅在无化疗禁忌、且存在大量胸腔积液 / 心包积液的患者中可考虑。
4.1.3 一线治疗选择策略：基于风险分层
结合患者的临床和分子特征，一线治疗应采取 “风险分层” 策略：
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4.2 罕见 EGFR 突变：个体化治疗是核心
罕见 EGFR 突变（除 ex19del、L858R 外的突变）占 EGFR 突变总数的 20% 左右，包括 G719X、S768I、L861Q 等，其治疗策略与常见突变显著不同：
4.2.1 二代 TKI：罕见突变的 “基础选择”
阿法替尼是目前唯一获批用于罕见 EGFR 突变的 TKI，其疗效在多项试验中得到证实：
- LUX-Lung 系列试验
：阿法替尼治疗罕见突变患者，ORR 达 71.0%，中位 PFS 为 10.7 个月，显著优于化疗（ORR 47.1%，中位 PFS 5.7 个月）。 - ACHILLES 试验
：这是首个针对罕见突变的随机试验，阿法替尼组中位 PFS 为 10.6 个月，化疗组为 5.7 个月（HR=0.422），ORR 为 61.4% vs 47.1%，证实了阿法替尼的 superiority。
4.2.2 三代 TKI：特定场景下的 “优选”
尽管三代 TKI 对部分罕见突变敏感性较低，但在特定场景下（如脑转移）仍可考虑：
- 经典样罕见突变（如 L861Q）
：这类突变的结构与 ex19del、L858R 相似，对奥希替尼敏感。回顾性数据显示，奥希替尼治疗 L861Q 突变患者，ORR 达 55%，中位 PFS 为 9.4 个月。 - 脑转移患者
：无论突变类型，奥希替尼的颅内活性均优于阿法替尼。对于合并脑转移的罕见突变患者，即使是 PACC 突变（如 G719X），也可优先选择奥希替尼。
4.2.3 联合方案：难治性罕见突变的 “新希望”
对于对单药 TKI 响应不佳的罕见突变（如 G719X+S768I 复合突变），联合方案展现出潜力：
- 阿米万他单抗 + 拉泽替尼
：CHRYSALIS-2 试验中，该联合方案治疗初治罕见突变患者，ORR 达 55%，中位 PFS 达 19.5 个月，显著优于单药 TKI。 - 伏美替尼
：正在进行的 FURTHER 试验显示，高剂量伏美替尼（160mg/qd）治疗 PACC 突变患者，ORR 达 81.8%，中位 PFS 尚未达到，有望成为新的治疗选择。
4.3 耐药后的治疗：精准检测是前提，分层治疗是关键
EGFR TKI 耐药是转移性患者治疗的核心挑战。根据耐药机制的不同，治疗策略可分为 “靶向治疗”“化疗”“免疫联合” 等，而精准检测（组织活检 + 液体活检）是选择方案的前提。
4.3.1 耐药机制分类：从 “基因” 到 “表型”
EGFR TKI 耐药机制复杂，可分为以下几类：
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图4（A、B）本图展示了EGFR突变型非小细胞肺癌对第三代酪氨酸激酶抑制剂的关键耐药机制。靶向耐药通过继发性EGFR突变（如C797S和G724S）或EGFR扩增产生。细胞周期改变（包括CDKN2A/B缺失或CDK4/6与CCND1扩增）会驱动肿瘤细胞不受控增殖。旁路通路激活（如MET或HER2扩增）以及KRAS、BRAF或PIK3CA致癌突变也可导致耐药。此外，组织学转化使肿瘤细胞通过转化为小细胞癌或鳞状细胞癌来逃避治疗。ctDNAþ表示循环肿瘤DNA阳性；NSCLC指非小细胞肺癌；TKIs即酪氨酸激酶抑制剂。
4.3.2 精准检测：液体活检与组织活检的 “互补”
耐药后，需优先进行组织活检，若无法获取组织，则进行液体活检（ctDNA 检测）：
- 组织活检优势
：可检测基因突变、融合、扩增，还能评估组织学转化（如小细胞转化）和蛋白表达（如 MET IHC），是耐药机制检测的 “金标准”。 - 液体活检优势
：无创、便捷，可多次检测动态监测耐药机制变化。但无法检测组织学转化和蛋白过表达（如 HER2 过表达），且存在 “假阴性”（如肿瘤细胞不释放 ctDNA）。
指南推荐：耐药后，首先进行组织活检；若组织活检不可行，进行 ctDNA 检测；若 ctDNA 检测阴性，但临床高度怀疑耐药，需再次进行组织活检。
4.3.3 分层治疗策略：从 “有靶” 到 “无靶”
（1）有明确靶向耐药机制：联合治疗是核心
- EGFR on-target 突变
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T790M 突变：若患者此前未接受过三代 TKI，选择奥希替尼；若已接受过奥希替尼，需进一步检测是否合并其他突变（如 C797S）。 -
C797S 突变：若为反式突变（C797S 与 T790M 位于不同染色体），可选择一代 TKI + 三代 TKI（如吉非替尼 + 奥希替尼）；若为顺式突变，目前无有效靶向药，需选择化疗或联合方案。 -
G724S、L718Q 突变：这类突变对阿法替尼敏感，可选择阿法替尼单药或阿法替尼 + 奥希替尼联合治疗。 - MET 扩增 / 过表达
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MET 扩增（基因拷贝数≥5）：推荐奥希替尼 + MET 抑制剂（如赛沃替尼、特泊替尼）。INSIGHT-2 试验显示，奥希替尼 + 特泊替尼治疗 MET 扩增患者，ORR 达 50%，中位 PFS 为 5.6 个月；SACHI Phase III 试验证实，该联合方案中位 PFS 显著优于化疗（8.3 个月 vs 4.2 个月，HR=0.44）。 -
MET 过表达（IHC 3+）：阿米万他单抗 + 化疗（培美曲塞）是优选方案，CHRYSALIS-2 试验中，该方案 ORR 达 61%，中位 PFS 为 12.5 个月。 - 其他旁路激活
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HER2 扩增：可选择 DS-8201（HER2 ADC）或曲妥珠单抗 + 化疗，TRAEMOS 试验显示，奥希替尼 + 曲妥珠单抗 – emtansine（T-DM1）ORR 仅 25%，疗效有限。 -
RET 融合、ALK 融合：选择相应的靶向药联合奥希替尼，如 RET 融合用塞尔帕替尼 + 奥希替尼，ALK 融合用阿来替尼 + 奥希替尼，个案报道显示 ORR 可达 50% 以上。
（2）组织学转化：化疗是基础
- 小细胞转化
：这类患者预后极差，中位 OS 仅 6-8 个月。标准治疗是顺铂 + 依托泊苷化疗，部分患者可联合 PD-L1 抑制剂（如阿替利珠单抗），但需注意：奥希替尼与 ICIs 联合可能增加肺炎风险，不建议同时使用。 - 鳞癌转化
：选择紫杉醇类化疗（如多西他赛），若患者体力状态较好，可联合抗血管生成药物（如雷莫芦单抗）。
（3）无明确耐药机制：化疗与 ADC 药物的 “竞争”
对于无明确靶向机制的耐药患者，治疗选择包括：
- 化疗
：培美曲塞 + 铂类是标准方案，中位 PFS 为 4.2-4.4 个月，ORR 为 20%-30%。若患者此前未接受过化疗，可优先选择该方案。 - ADC 药物
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Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2 ADC）：TROPION-Lung05 试验中，Dato-DXd 治疗耐药患者，ORR 达 43.6%，中位 PFS 为 5.8 个月；TROPION-Lung01 试验显示，其疗效优于多西他赛（中位 PFS 5.6 个月 vs 3.1 个月，HR=0.38）。 -
Sacituzumab tirumotecan（TROP2 ADC）：OptiTROP-Lung03 试验中，该药物治疗三代 TKI 耐药患者，ORR 达 45.1%，中位 PFS 为 6.9 个月，显著优于多西他赛（ORR 15.6%，中位 PFS 2.8 个月）。 - 免疫联合化疗
：尽管 ICIs 单药对 EGFR 突变患者疗效差，但 ICIs + 化疗可实现一定获益。IMpower150 试验中，阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗治疗耐药患者，中位 PFS 为 6.8 个月，OS 为 14.7 个月，优于化疗（中位 PFS 4.2 个月，OS 11.5 个月）。但需注意，该方案不良反应发生率较高（3 级及以上不良反应发生率 72%），仅在患者体力状态较好（ECOG PS 0-1）时可考虑。 图5 临床与分子不良预后因素。MARIPOSA和FLAURA2试验中不同治疗组的无进展生存期结果如图所示。本图整合了两项独立临床研究的亚组分析和探索性分析，以提供全面概览；但进行跨试验比较时需谨慎。Ami-laz指amivantamab联合lazertinib；HR为风险比；NE表示无法估算；Osi为奥希替尼；Osi-CT指奥希替尼联合化疗；PFS即无进展生存期。
4.3.4 寡进展患者的特殊处理：局部治疗延长靶向获益
对于仅出现 1-3 个孤立进展病灶（如肺内寡转移、骨转移）的患者，可在继续 EGFR TKI 治疗的同时，联合局部消融治疗（如立体定向放疗、手术切除）：
- 临床证据
：回顾性研究显示，这类患者接受局部治疗后，中位 PFS 可延长 6-8 个月，OS 延长 12-15 个月。 - 治疗原则
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病灶选择：优先处理有症状的病灶（如骨转移导致疼痛）或进展迅速的病灶。 -
药物调整：若局部治疗后病灶稳定，可继续原 TKI 治疗；若病灶进展，需重新评估耐药机制。
五、未来方向与挑战：精准医疗的 “下一程”
尽管 EGFR 突变 NSCLC 的治疗取得了巨大进步，但仍面临诸多未解决的挑战，未来的研究方向主要集中在以下几个方面：
5.1 分子残留病灶（MRD）：指导治疗的 “新标志物”
MRD 是指治疗后体内仍残留的微小肿瘤细胞，通过 ctDNA 检测可发现。在 EGFR 突变 NSCLC 中，MRD 具有重要的临床价值：
- 早期患者的预后预测
：ADAURA 试验的 MRD 分析显示，术后 ctDNA 阳性患者的复发风险是阴性患者的 10 倍以上（HR=10.2），且 MRD 阳性比临床复发早 4.7 个月，可作为早期预警指标。 - 指导辅助治疗时长
：目前辅助奥希替尼的标准时长为 3 年，但部分患者可能在 1-2 年后 MRD 已转阴，延长治疗可能增加毒性而无额外获益。正在进行的试验（如 NCT04410796）正探索 “MRD 指导下的辅助治疗停药”，若患者持续 MRD 阴性，可提前停药。 - 晚期患者的疗效监测
：一线治疗中，若患者 2 周期后 ctDNA 仍阳性，提示治疗响应不佳，需及时调整方案（如从单药改为联合）。FLAURA2 试验的探索性分析显示，基线 ctDNA 阳性患者从奥希替尼 + 化疗中获益更显著（HR=0.60），而 ctDNA 阴性患者单药即可（HR=0.93）。
但目前 MRD 检测仍存在局限性：现有技术的敏感性不足，约 30% 的复发患者在复发前 ctDNA 检测为阴性；且 MRD 阳性并不等同于 “必然复发”，部分患者可长期处于 “MRD 阳性稳定” 状态。未来需要更灵敏的检测技术（如超深度测序）和更长时间的随访，验证 MRD 的临床价值。
5.2 第四代 EGFR TKI：攻克 C797S 耐药
C797S 是奥希替尼最常见的耐药突变，发生率约 20%-30%，目前尚无获批的靶向药。第四代 EGFR TKI 的研发是解决这一问题的关键：
- BBT-176
：该药物对 C797S 单突变、C797S/T790M 双突变均有活性。Phase I 试验显示，BBT-176 治疗 C797S 耐药患者，ORR 达 35%，中位 PFS 为 5.2 个月，目前正进行 Phase II 试验。 - JBJ-04-125-02
：另一款第四代 TKI，对 C797S 顺式突变也有活性。Preclinical 研究显示，其对 C797S/T790M/ex19del 三重突变的抑制活性是奥希替尼的 10 倍以上，目前已进入 Phase I 临床试验。
5.3 肿瘤微环境调控：让 “冷肿瘤” 变 “热”
EGFR 突变 NSCLC 的免疫抑制微环境是免疫治疗疗效差的核心原因。未来可通过以下策略调控微环境，提高免疫治疗响应：
- 靶向抑制免疫抑制细胞
：如 MDSCs 抑制剂（如舒尼替尼）、Treg 抑制剂（如 CD25 单抗），联合 ICIs 和 EGFR TKI，可能逆转免疫抑制状态。 - 疫苗治疗
：针对 EGFR 突变相关 neoantigen 的疫苗（如个性化肿瘤疫苗），可激活特异性 T 细胞，增强抗肿瘤免疫。Preclinical 研究显示，疫苗联合奥希替尼可显著延长荷瘤小鼠的生存期，目前正进行临床转化。
5.4 患者个体化因素：从 “疾病导向” 到 “患者导向”
未来的精准治疗，不仅要考虑疾病的分子特征，还要结合患者的个体情况：
- 年龄与体力状态
：老年患者（≥75 岁）对联合治疗的耐受性较差，应优先选择单药治疗；体力状态差（ECOG PS 2）的患者，需在疗效与毒性之间权衡，避免过度治疗。 - 合并症
：合并心血管疾病（如高血压、冠心病）的患者，应避免使用抗血管生成药物；合并肺部疾病（如 COPD）的患者，需警惕 TKI 相关肺炎风险。 - 患者偏好与经济因素
：口服 TKI（如奥希替尼）便利性高，但费用较高；静脉联合方案（如阿米万他单抗 + 拉泽替尼）疗效好，但需频繁就医。临床决策时，需充分考虑患者的意愿和经济承受能力。
六、总结：EGFR 突变 NSCLC 诊疗的 “全景图”
20 年来，EGFR 突变 NSCLC 的治疗经历了从 “化疗为主” 到 “靶向精准” 的革命性转变，患者生存期显著延长，生活质量大幅改善。目前，诊疗已形成清晰的 “全周期” 策略：
- 早期患者
：以手术为基础，辅助奥希替尼 3 年是标准，不可切除患者选择同步放化疗 + 奥希替尼巩固。 - 晚期患者
：一线优先选择三代 TKI 单药或联合方案（高危患者），耐药后通过精准检测明确机制，选择靶向联合、化疗或 ADC 药物。
但挑战依然存在：早期复发、晚期耐药、罕见突变治疗仍是未被满足的需求。未来，随着 MRD 检测、第四代 TKI、免疫微环境调控等技术的发展，EGFR 突变 NSCLC 的治疗将进入 “更精准、更个体化” 的时代，实现 “长期无病生存” 甚至 “治愈” 的目标不再遥远。
对于临床医生而言，需不断更新知识，结合最新指南和患者个体情况，制定最优治疗方案；对于患者而言，应积极配合检测（如基因检测、MRD 监测），保持良好心态，与医生共同应对疾病挑战。相信在医患共同努力下，EGFR 突变 NSCLC 将成为 “可防、可治、可长期控制” 的慢性疾病。