引言
缺血性卒中目前是全球致死率和致残率最高的疾病之一。“恶性脑梗死（MCI）” 这一术语由 Hacke 等人于 1996 年提出，指几乎累及大脑中动脉供血区全部范围的广泛性缺血。此类患者入院时即表现为严重的半球综合征，随后在 2-5 天内出现颅内高压症状。系列神经影像学检查显示，78% 的患者会出现脑水肿进行性加重，进而导致脑疝形成及重要结构受压。MCI 预后极差，病死率接近 80%，幸存者也常遗留严重后遗症。
约5%-10% 的缺血性卒中会呈现这种恶性病程，目前尚无针对 MCI 的有效药物治疗，唯一能改善生存率的治疗手段是去骨瓣减压术，但术后患者仍可能遗留中重度残疾。手术干预的时机至关重要，因此早期诊断有助于优化决策流程 。传统上，MCI 的预测模型依赖磁共振成像（MRI），梗死体积超过 145mL 的患者发展为 MCI 的风险极高 ，但MRI 在许多情况下并非随时可用，尤其是病情危重的患者。CT 灌注（CTP）是更普及的检查手段，可用于早期识别恶性脑水肿高风险患者：占据大脑中动脉供血区三分之二的脑梗死，或体积较小但累及基底节区及其他血管供血区的梗死，均具有较高的 MCI 发生风险。
基于不同白细胞亚型全身表达水平的神经炎症反应评估，已被证实与急性缺血性卒中的功能结局相关。此外，既往研究探讨了多种全身生物标志物（包括 S100B、金属蛋白酶及白细胞介素）对 MCI 发生的影响。然而，血清生物标志物的临床应用价值尚不明确，常规实践中并未将其系统用于 MCI 预测。
随着多项临床试验证实机械取栓对大面积脑梗死的疗效，早期识别 MCI 高风险患者的重要性日益凸显。本研究旨在评估一系列与脑缺血病理生理学相关的循环生物标志物（S100B 、NSE、VEGF、ICAM-1 ）的血清检测价值，重点探讨其在 MCI 发生中的作用，以及与临床和神经影像学信息的对比价值。
材料与方法
患者选择
本研究前瞻性纳入1260 例连续就诊的急性缺血性卒中患者，其中 370 例为近端前循环大血管闭塞（LVO）。经筛选后，最终 73 例具有恶性进展高风险的患者纳入分析队列（图 1）。纳入标准如下：
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近端LVO，累及颈内动脉或大脑中动脉 M1 段；
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入院时表现为急性半球综合征且症状严重（优势半球美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分 > 15 分，非优势半球 NIHSS 评分 > 13 分）；
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治疗后或入院后24 小时内临床症状无改善（NIHSS 评分降低不足 4 分）；
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入院时完成多模式CT 检查，包括平扫 CT（NCCT）、CT 血管造影（CTA）及 CTP。
图1：研究流程图
所有患者在入院后24±12 小时内完成随访神经影像学检查（CT 及 MRI），入院时及首次神经影像学检查后 24 小时内进行系列血液检测，并在入院后 24-72 小时及 3 个月时进行临床评估。
收集所有患者的人口统计学、临床及血液检测数据，包括症状出现至神经影像学检查的时间、闭塞部位、血管再通治疗类型及最终再通程度。采用NIHSS 评分评估卒中临床严重程度，采用改良 Rankin 量表（mRS）评估 3 个月时的功能结局。本研究为观察性队列研究，遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
研究结局：恶性脑梗死（MCI）的定义
主要结局指标MCI 通过临床与神经影像学标准联合定义：
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颅内高压的临床指标：意识水平下降（NIHSS 对应条目评分≥1 分）、瞳孔不等大、因脑水肿死亡或需行去骨瓣减压术；
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显著脑水肿的神经影像学证据：中线移位≥6mm，或梗死灶累及超过一半的大脑中动脉供血区。
恶性卒中的诊断需同时满足至少1 项临床标准和 1 项神经影像学标准。
神经影像学分析
基线多模式全脑CT 检查总采集时间为 83 秒，包括：NCCT（140kV、127mAs、视野（FOV）=225mm、矩阵 = 512×512、层厚 = 5mm）；CTA（120kV、663mAs、FOV=261mm、矩阵 = 512×512、层厚 = 0.6mm）；CTP（80kV 峰值、250mAs、旋转时间 1.5 秒、FOV=18mm、矩阵 = 512×512、49 层 2mm 厚层面）。采用 Somatom Definition Flash 128 排双源多探测器 CT 机（西门子）进行扫描，z 轴覆盖范围 98mm，前 26 个时间点每 1.5 秒采集 1 次，后 4 个时间点每 5 秒采集 1 次（总采集时间 59 秒）。通过高压注射器经静脉注射 50mL 非离子型碘对比剂（注射速率 5mL/s），随后以 2mL/s 速率注射 20mL 生理盐水冲管。
在基线NCCT 上评估 ASPECTS 评分。CTP 图像通过商用软件 MIStar 3.2（澳大利亚墨尔本阿波罗医学成像技术公司）进行分析，采用无模型奇异值分解算法并进行延迟和弥散校正。该软件自动进行运动校正，从健侧动脉（通常为大脑前动脉）选择动脉输入函数，从大引流静脉（矢状窦）选择静脉输出函数，生成脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）、平均通过时间（MTT）及延迟时间（DT）图。需注意，延迟校正去卷积法生成的是延迟时间图，而非更常用的达峰时间（Tmax）图 。采用延迟时间图上 3 秒作为阈值定义低灌注区域 ，缺血核心定义为低灌注区域内相对 CBF（rCBF）和相对 CBV（rCBV）低于健侧半球平均灌注值 30% 的区域。在 CTA 上评估血管闭塞情况。
入院后24±12 小时（中位时间 28 小时，四分位距 18-33 小时），患者采用 3T Prisma 西门子 MRI 机（32 通道相控阵线圈）进行检查，包括三维 T1 加权成像（T1w）、弥散加权成像（DWI）、动态磁敏感加权对比增强灌注加权成像（PWI）、三维时间飞跃法血管造影、磁敏感加权成像及液体衰减反转恢复序列（FLAIR）。最终 DWI 病灶采用 Amira 软件（德国柏林 Visage 成像公司）进行分割，FLAIR 序列上的脑水肿体积采用相同软件量化。PWI 图像通过 Olea Sphere 3.0-SP6 软件（美国马萨诸塞州剑桥 Olea 医疗公司）处理，参考既往报道，在视觉分割的延迟灌注区域内基于 Tmax 量化 PWI 缺损，以减少伪影；为排除噪声导致的 Tmax 升高小区域，仅对连续区域最小聚类尺寸 > 10 的患者进行量化。随访 NCCT 与入院 NCCT 采用同一台设备进行。
实验室分析
所有患者在入院时及首次评估后24 小时内采集血样，采用自动血细胞计数器进行全血细胞计数。血样采集后立即离心，先于 – 20℃冷冻，随后转移至 – 80℃长期储存。在基线 CTP 检查后中位 20.5 小时（四分位距 15.6-24.2 小时），采用商用免疫分析试剂盒检测 S100B、NSE、VEGF 及 ICAM-1 水平；若出现技术误差，则从储存样本中重复检测。采血至随访 MRI 的中位时间为 8.5 小时。
统计学分析
分类变量采用卡方检验（χ²）分析，样本量较小时采用Fisher 精确检验作为替代；符合正态分布的连续变量以均数 ± 标准差（SD）表示，非正态分布连续变量及有序变量以中位数（四分位距，IQR）表示。根据数据分布类型，采用独立样本 t 检验、方差分析（ANOVA）或 Mann-Whitney U 检验进行组间均数或中位数比较。所有检验均为双侧检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
采用分层五折交叉验证逻辑回归模型分三步预测恶性梗死：（A）基线临床+ 影像学变量（入院 NIHSS 评分、ASPECTS 评分、CTP rCBV<30% 体积）；（B）添加治疗相关变量（rtPA 使用情况、mTICI 分级、治疗后 NIHSS 评分）；（C）添加生物标志物（第 1 天 S100B 水平、入院时中性粒细胞计数及血糖水平）。采用线性模型拟合梗死体积和 FLAIR 水肿体积，以交叉验证 R² 总结拟合效果；采用 AUC、准确率、精确率、召回率及 F1 值评估恶性梗死的预测效能。
研究结果
73例纳入患者中，18 例（24%）发展为 MCI。与非 MCI 患者相比，MCI 患者男性比例更高（84% vs. 46%，P=0.003）、年龄更小（64 岁 vs. 78 岁，P=0.005）；其余人口统计学特征、卒中前临床特征及症状出现至影像学检查时间在两组间无显著差异（表 1）。
表1：按是否发生恶性大脑中动脉梗死分组的患者临床特征
MCI患者基线 ASPECTS 评分更低（6 分 vs. 8 分，P=0.006）、梗死体积更大（105mL vs. 66mL，P=0.010）、脑水肿更严重（182mL vs. 78mL，P<0.001）、随访 MRI 显示持续性低灌注体积更大（82mL vs. 25mL，P=0.025）。入院时 CTP 检测显示，MCI 患者脑灌注情况更差，与健侧半球相比，血流量下降值（57mL vs. 25mL，P=0.005）和血容量下降值（31mL vs. 11mL，P<0.001）更高。MCI 患者入院时及 24 小时血糖水平（入院：164mg/dL vs. 133mg/dL，P=0.046；24 小时：143mg/dL vs. 119mg/dL，P=0.038）、白细胞计数（入院：12.250×10⁹/L vs. 10.143×10⁹/L，P=0.025；24 小时：14.646×10⁹/L vs. 10.282×10⁹/L，P<0.001）及中性粒细胞计数（入院：10.239×10⁹/L vs. 7.952×10⁹/L，P=0.016；24 小时：12.561×10⁹/L vs. 8.461×10⁹/L，P<0.001）均显著高于非 MCI 患者；入院后 24 小时 S100B 水平（2.375μg/mL vs. 0.869μg/mL，P=0.019）和 NSE 水平（27.235ng/mL vs. 20.891ng/mL，P=0.030）也显著升高；其余所选生物标志物与 MCI 无显著相关性（表 2）。
表2：按是否发生恶性大脑中动脉梗死分组的患者影像学及实验室特征
相关性分析显示，入院后24 小时内采集的血清 S100B 浓度与梗死体积、脑水肿、持续性低灌注呈正相关，但与 CTP 测量的初始灌注参数无相关性；血糖水平、淋巴细胞计数、NSE、ICAM-1 及 VEGF 与梗死体积、脑水肿、持续性低灌注及初始低灌注量均无显著相关性（图2）。
图2：一名既往体健的55 岁男性因严重右半球梗死（NIHSS评分：20 分）被转送至急诊科。 CT（A）及CTA显示右侧大脑中动脉 M1 段闭塞导致大面积缺血性病变（ASPECTS 评分为 4 分），基于 rCBV 的 CTP 显示严重且广泛的脑血容量下降，其中深蓝色区域表示血容量下降更明显（C）。鉴于损伤程度，未进行急性再灌注治疗。入院 16 小时后进行的随访 MRI 显示 DWI 上有大面积缺血区（D），FLAIR 显示大量脑水肿（E），导致中线移位超过 6mm。入院 24 小时后进行了去骨瓣减压术。随访 CT 显示大面积缺血性病变伴脑水肿及术后改变（F）。术后患者存活，但出现严重后遗症，在 3 个月时导致重度残疾。
功能结局方面，3个月时功能结局良好的患者 S100B 水平显著更低（0.28μg/mL vs. 0.67μg/mL，P=0.003），其余血液生物标志物与功能结局无显著关联。
图3 总结了三种预测模型的效能：五折交叉验证显示，添加治疗信息后模型鉴别能力显著提升，而添加生物标志物后无实质性改善；尽管生物标志物使 AUC 略有升高，但未转化为更高的 F1 值。基于基线影像学和治疗相关变量的模型对梗死体积（R²=0.27）和水肿体积（R²=0.58）的预测效果最佳。
图3：各模型组对恶性脑梗死的预测效能指标
研究讨论
在近端LVO 合并严重神经功能缺损的患者队列中，本研究发现入院时临床及影像学严重程度可有效预测恶性脑梗死的发生风险。这一结果支持既往研究结论 —— 基于 rCBV 的灌注神经影像学对 MCI 具有显著预测价值。尽管 MRI 仍被认为是诊断 MCI 最准确的影像学检查 ，但 CTP 结合临床严重程度指标，可为早期评估恶性脑水肿高风险患者提供快速有效的方法，且具有普及性优势。
关于生物标志物，已有大量文献探讨其与梗死体积、临床严重程度及预后的关联。例如，S100B是一种星形胶质细胞蛋白，传统上用于多种脑损伤（包括缺血性卒中）的研究，与损伤程度及功能结局相关；NSE 局限于脑组织，已被证实与缺血性脑损伤相关，但存在部分争议；VEGF 和 ICAM-1 与脑缺血的关联也已得到描述。因此，本研究特意选择这些具有潜在预测价值的标志物。然而，尽管本研究发现血清 S100B 水平与 MCI 发生、梗死体积、脑水肿、初始低灌注程度及持续性低灌注均存在显著相关性，但在初始临床和影像学信息基础上添加该指标，并未提升 MCI 的预测效能；进一步纳入血管再通治疗结局后，预测效果仍未改善 —— 含治疗信息的模型仍是最实用的选择。
因此，目前采用临床数据结合普及性常规神经影像学的简单方法，是识别需加强监测或进一步神经影像学检查患者的最实用手段。尽管生物标志物研究可能对开发重症缺血性卒中神经保护剂具有价值，但本研究表明，增加预测模型的复杂性并不能改善临床预测效果。
尽管如此，其他与脑水肿发生病理生理机制相关的生物标志物仍值得关注。例如，参与神经炎症反应的金属蛋白酶和白细胞介素，可能与本研究中观察到的MCI 患者白细胞及中性粒细胞计数升高相关；亲吻肽是一种神经肽，近期研究显示在脑出血（尤其是淀粉样脑血管病相关出血）小鼠模型中表达升高，且可能在脑缺血中发挥修复血脑屏障通透性的作用；此外，微小 RNA 在缺血再灌注损伤及神经保护中的作用也已被描述。结合取栓术后脑灌注研究，这些生物标志物可能为缺血性损伤机制及潜在神经保护治疗提供新的见解。
本研究的优势在于前瞻性、简洁的研究设计，专门聚焦于MCI 的预测因素；血糖和白细胞亚群计数是 LVO 再通治疗候选患者的常规检查项目，因此具有潜在临床应用价值；在特定时间点单次检测所选生物标志物，虽无法评估其水平的时间依赖性变化，但更贴合实际临床应用场景。另一方面，本研究为单中心研究，尽管设计易重复，但可能存在局限性；纳入样本量相对较小，但与 MCI 流行病学特征一致；本研究特意聚焦于定义明确的极严重表型，使队列中恶性进展比例（24%）高于其他卒中人群，但降低了异质性并提升了内部有效性，代价是亚组分析的统计效能较低。此外，数据收集期间，低 ASPECTS 评分患者尚未常规接受机械取栓治疗；然而，随着大面积缺血性病变再通治疗的应用日益广泛，本研究结果可为识别血管内治疗成功后恶性脑水肿高风险患者提供参考。
本研究的核心实践意义在于，早期收集临床和影像学信息可优化决策流程并合理分配资源—— 例如，优先将患者转运至三级医疗中心进行密切临床监测，以便及时采取手术干预。
研究结论
近端LVO 患者入院时的临床严重程度及初始神经影像学灌注表现，对 MCI 的早期预测具有重要价值。尽管部分循环标志物（如 S100B 蛋白）与临床及影像学结局存在关联，但在基线信息和治疗反应基础上，血清生物标志物未提供显著额外预测价值；基线信息和治疗反应是识别恶性转化高风险患者的最佳预测因素。
译者简介
译者简介：
宋捷，主治医师
毕业于复旦大学附属华山医院，目前就职于复旦大学附属华山医院虹桥院区ICU，在胡锦教授的带领下从事神经重症、颅脑创伤和脑血管疾病方面的临床工作和科学研究。