神经肌肉接头（NMJ）是在脊髓运动神经元的神经末梢和使用乙酰胆碱作为神经递质的骨骼肌纤维之间形成的兴奋性化学突触。骨骼肌中的肌肉纤维直接从脊髓中的下部运动神经元接收单突触输入（图1A）。因此，起源于脊髓的运动神经元轴突行进很长的距离来支配肌肉纤维。
图 1 MuSK–/-突变小鼠膈肌突触前和突触后分化的异常结构。同时用抗神经丝抗体对野生型（A）或MuSK-/-突变体（B）的整个膈肌进行染色以标记运动轴突（绿色），并用罗丹明标记的A-银环蛇毒素对突触后肌膜上的乙酰胆碱受体（红色）进行染色。NMJ在MuSK-/-突变小鼠中不形成。
在大多数骨骼肌中，一根肌肉纤维有一个NMJ。成熟的NMJ由一个运动神经末梢支配（图2，正常）；
图2MuSKMG小鼠NMJ突触前和突触后结构的紊乱。轴突和神经末梢（绿色）用抗神经丝和抗突触素抗体（NF 1 Syn）染色，AChRs（红色）用罗丹明标记的a-银环蛇毒素标记。在MuSKMG小鼠（箭头）中观察到一些具有轴突芽的NMJ。
因此，给定的肌肉纤维和运动神经元之间存在一对一的关系。
然而，一个运动神经元通过在神经支配目标肌肉内分支其轴突来支配多个肌纤维。
NMJ，也称为肌神经接头，是神经末梢和肌肉纤维之间的一个特定化学突触部位，通过将运动神经元的信号传递给肌肉纤维而引起肌肉收缩。NMJ通常位于肌纤维中部附近，由三部分组成：突触前膜、突触间隙和突触后膜（图3）。
图3| NMJ处的突触超微结构。 人类NMJ突触的典型电子显微照片。星号代表突触间隙。
图4 神经肌肉突触的示意图
（A）神经肌肉接头处的顶部是乙酰胆碱受体（AchR：红色）及肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）–低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）表达。
（B）突触前的电压门控钙离子通道激活，释放乙酰胆碱。
（C）营养信号：聚集蛋白（Agrin）（绿色）与LRP4（浅蓝色）–MuSK复合物激活多种信号通路，AchR聚集，从plaque（斑块）-to-pretzel（椒盐） 型。
（D）激活信号：Ach与AChR绑定，诱发离子通道的短暂的开放，导致去极化，从而诱发肌肉的动作电位，肌肉收缩。
为了收缩骨骼肌，化学神经递质（如乙酰胆碱（ACh））在离子通道（如电压门控钙通道（VGCC）和电压门控钾通道（VGKCs））协同作用下从突触前膜释放到突触后膜，结合乙酰胆碱受体（ACHR），其聚集和维持需要肌肉特异性激酶（MuSK）、脂蛋白相关蛋白4（LRP4）和agrin。
2. 神经肌肉接头病：神经肌肉连接通道病包括多种遗传性、毒性和自身免疫性疾病。无论病因如何，这些疾病都会导致神经肌肉传递受损。
神经肌肉接头病包括
（1）兰伯特–伊顿综合征（LEMS）
（2）艾萨克斯综合征
（3）重症肌无力（MG）
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LEMS是由突触前VGCC的自身免疫攻击引起的，其特征是迟发性疲劳、骨骼肌无力、体重减轻、自主神经功能障碍和无反射。它是在恶性肿瘤的背景下发展起来的，通常是小细胞肺癌（SCLC）。
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Isaacs综合征是由抗VGKCs的自身抗体引起的，患有Isaacs综合征的患者肌肉僵硬和痉挛，疼痛，体检时表现为束状收（cramps ）。
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MG是一种自身免疫性疾病，与NMJ突触后膜中通常针对AChRs、Musk或LRP4的抗体有关，其特征是肌肉无力和疲劳的波动。
图5 | NMJ的通道和通道病。NMJ通道及其相关的人类疾病分别用绿色和蓝色字母表示。钙离子（Ca2）通过VGCC进入使神经末梢去极化，导致ACh从突触囊泡释放到突触间隙。在复极过程中，钾离子（K）通过VGKCs泄漏到细胞外，伴随着静息电位的恢复和大量乙酰胆碱释放的停止。扩散的乙酰胆碱被乙酰胆碱受体捕获，导致肌肉收缩。LEMS和Isaacs综合征分别由抗VGCC和VGKCs的抗体引起。MG主要由抗AChR、Musk和LRP4的抗体引起。
VGCCs—LEMT
VGCC是一组电压门控离子通道，对钙离子具有优先渗透性，对钠离子也具有轻微渗透性。突触前膜神经递质释放和神经传导的基本因素之一是钙动力学。
在生理或静息膜电位下，VGCC处于常闭状态，突触前膜内的钙离子浓度远低于膜外。在动作电位期间，VGCC被激活并开放，导致钙离子大量临时流入，钙浓度激增，然后钙离子从通道流出，并与神经递质释放传感器、钙缓冲蛋白或激酶相互作用.
VGKCs–Isaacs
VGKCs是对电压变化敏感的跨膜通道，对膜电位中的钾有特异性（图2）。
由于背景VGKCs的作用，哺乳动物神经末梢的静息膜电位通常接近钾平衡电位。在动作电位期间，VGKCs通过去除多余的钾，在使去极化细胞恢复到静止状态方面发挥重要作用。周围神经系统中的VGKCs抗体可导致自身免疫性神经肌强直疾病，如艾萨克斯综合征，而中枢神经系统中的VGKCs抗体可导致Morvan综合征和边缘脑炎。
Post-synaptic Membrane Channels—MG
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乙酰胆碱受体突触后膜，即肌膜，含有高密度的递质受体，例如乙酰胆碱受体，其密度接近10000乙酰胆碱受体/µm2。
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NMJ处的AChRs聚集由agrin-LRP4-MuSK信号传导介导。LRP4是LDL受体家族的一员。agrin不直接与Musk结合，但通过与LRP4结合激活Musk。Musk与LRP4结合，接收对AChR的聚集和功能维持至关重要的神经agrin信号。
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ACHR在空间上仅分布在紧靠接合后褶皱开口周围的区域，部分沿着折叠膜的侧面分布，并从接合后褶皱的槽中排除。
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乙酰胆碱受体的抗体通常导致MG。
3. 重症肌无力（MG）
重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG患者由肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle specific tyrosine kinase，MuSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low–density lipoprotein receptor–related protein 4，LRP4)抗体介导。其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。年平均发病率为(8.0～20.0)/10万人。MG在各个年龄阶段均可发病。
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在40岁之前，女性发病率高于男性；
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40～50岁男女发病率相当；
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50岁之后，男性发病率略高于女性。
3.1 MG的临床表现
患者全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始，逐渐累及其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。
骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。
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眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和(或)双眼复视是MG最常见的首发症状，见于80%以上的患者；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常，对光反应正常。
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面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。
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咀嚼肌受累可致咀嚼困难。
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咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。
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肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分患者可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸。
3.2 MG的临床分型：
3.3 MG的辅助检查：
1、甲基硫酸新斯的明试验
成人肌肉注射1.0～1.5 mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5 mg，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按0.02～0.03 mg/kg，最大用药剂量不超过1.0 mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10分钟记录1次，持续记录60 min。记录改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分＝(试验前该项记录评分–注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×100%，作为试验结果判定值。其中≤25%为阴性，>25%至<60%为可疑阳性，≥60%为阳性。如检测结果为阴性，不能排除MG的诊断。
2、肌电图检查
（1）低频重复神经电刺激(RNS)：
指采用低频(2～5 Hz)超强重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3 s，结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较，波幅衰竭10%以上为阳性，称为波幅递减。服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12～18 h后做此项检查，但需要充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(10～20 Hz)检测，结果判断主要依据波幅递增的程度(递增100%以上为异常，称为波幅递增)。
（2）单纤维肌电图(SFEMG)：
使用特殊的单纤维针电极通过测定‘颤抖‘(Jitter)研究神经–肌肉传递功能，‘颤抖‘通常15～35 μs；超过55 μs为‘颤抖增宽‘，一块肌肉记录20个‘颤抖‘中有2个或2个以上大于55 μs则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段，但敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响。主要用于眼肌型MG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。
3. 相关血清抗体的检测
（1）骨骼肌AChR抗体：
为诊断MG的特异性抗体，50%～60%的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChR抗体；85%～90%的全身型MG患者血中可检测到AChR抗体，结合肌无力病史，如抗体检测结果阳性则可以确立MG诊断。如检测结果为阴性，不能排除MG诊断。
（2）MuSK抗体：
在部分AChR抗体阴性的全身型MG患者血中可检测到抗MuSK抗体，其余患者可能存在抗LRP 4抗体以及某些神经肌肉接头未知抗原的其他抗体，或因抗体水平和(或)亲和力过低而无法被现有技术手段检测到。抗MuSK抗体阳性率欧美国家患者较亚洲国家患者高。
（3）抗横纹肌抗体：
包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。此类抗体在伴有胸腺瘤、病情较重的晚发型MG或对常规治疗不敏感的MG患者中阳性率较高，但对MG诊断无直接帮助，可以作为提示和筛查胸腺瘤的标志物。抗横纹肌抗体阳性则可能提示MG患者伴有胸腺肿瘤。
4. 胸腺影像学检查
20%～25%的MG患者伴有胸腺肿瘤，约80%的MG患者伴有胸腺异常；20%～25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状。纵隔CT检出胸腺肿瘤的阳性率可达94%，部分MG患者的胸腺肿瘤需行增强CT扫描或核磁共振检查才能被发现。
5. MG的诊断依据
（1）临床表现：某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布，表现出波动性和易疲劳性；肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，休息后缓解、好转。通常以眼外肌受累最常见。
（2）药理学表现：新斯的明试验阳性。
（3）RNS检查低频刺激波幅递减10%以上；SFEMG测定的‘颤抖‘增宽、伴或不伴有阻滞。
（4）抗体：多数全身型MG患者血中可检测到AChR抗体，或在极少部分MG患者中可检测到抗MuSK抗体、抗LRP 4抗体。
在具有MG典型临床特征的基础上，具备药理学特征和(或)神经电生理学特征，临床上则可诊断为MG。有条件的单位可检测患者血清AChR抗体等，有助于进一步明确诊断。需除外其他疾病。
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3. 中国重症肌无力诊断和治疗指南2015
