1.研究背景
穿支动脉粥样硬化病（BAD）由Caplan于1989年首次提出，其病理特征是穿支动脉（如豆纹动脉、旁正中动脉）的起始部发生动脉粥样硬化导致狭窄或闭塞，进而引发脑内深部梗死。BAD约占所有急性缺血性卒中（AIS）的10-15%，其最棘手的临床挑战之一是高达17%至75%的早期神经功能恶化（END）发生率。临床观察发现，即便患者接受了指南推荐的标准双联抗血小板疗法（DAPT），仍有超过三分之一的轻型BAD患者会经历END，并导致不良预后。这表明现有治疗方案尚不足以应对BAD的进展风险，亟需探索更强的抗栓策略。
阿加曲班是一种直接凝血酶抑制剂，能够有效抑制游离的及与血栓结合的凝血酶，从而发挥抗凝作用，在中国和日本等亚洲国家被广泛用于AIS的治疗。既往的小规模观察性研究已初步显示，阿加曲班联合DAPT对于包括BAD在内的AIS患者可能是安全且有效的，并可能降低END的发生率。然而，这些证据的级别不高，因此本研究旨在通过一项设计严谨的多中心随机对照试验（RCT），为这一联合疗法在BAD患者中的应用提供高级别的循证医学证据。
2.研究方法和设计
研究设计
本研究为一项前瞻性、多中心、开放标签、随机对照临床试验，并在终点评估时采用盲法。研究于2021年5月至2023年2月在中国西南地区的4家高级卒中中心开展（图1）。
纳排标准
纳入的患者需满足以下主要标准：年龄18至80岁；发病（或最后正常时间）在48小时内；基线NIHSS评分≤5分。
此外，为了筛选出END高风险人群，患者还必须至少满足以下一项影像学标准：（1） 内囊梗死，病灶直径≥10mm且累及≥3个层面 ；（2） 脑桥低段梗死，病灶延伸至脑桥腹侧 ；（3） 豆纹动脉后方供血区梗死 ；或（4） 穿支动脉区域多发梗死。
主要排除标准包括：已接受静脉溶栓或机械取栓治疗；卒中前已有残疾（mRS评分>1）；患有心房颤动或正在服用其他抗凝药物；或存在明确的颅内出血史或高出血风险影像学表现（如严重白质病变）。
图1.入组流程图
随机化与盲法
符合标准的患者通过计算机生成的随机序列，以1:1的比例被分配至两个治疗组。虽然本研究为开放标签设计（即研究者和患者知晓治疗方案），但为了保证结果的客观性，所有疗效和安全性终点的评估均由不知晓分组情况、且经过标准化培训认证的专业评估员完成。
干预措施
单独DAPT组 （对照组）: 首日口服负荷剂量阿司匹林100mg和氯吡格雷300mg，之后每日维持剂量（阿司匹林100mg，氯吡格雷75mg），持续3周，之后转为单药抗血小板治疗。
阿加曲班+DAPT组 （治疗组）: 在上述DAPT方案的基础上，接受为期7天的阿加曲班静脉输注。具体方案为：前2天，每日60mg持续输注；第3至第7天，每日20mg持续输注。
所有患者的其他治疗均遵循最新的卒中管理指南。
结局评估
主要终点:
1. 7天内的END发生率（定义为NIHSS评分增加≥2分）。
2. 90天时的优良功能结局（定义为改良Rankin量表（mRS）评分为0-1）。
次要终点:
1. 7天内早期神经功能改善（NIHSS评分下降≥2分）。
2. 90天时良好功能结局（mRS 0-2分）。
3. 新发血管事件等。
安全性终点:
1. 出血事件（依据GUSTO标准分为严重、中度和轻度）。
2. 全因死亡。
所有终点事件的评估均由对治疗方案不知情的认证评估员完成，以确保客观性。
3.研究结果
基线信息
最终共有100名患者被纳入m-ITT（改良意向治疗）分析。两组患者的人口统计学、血管危险因素、基线神经功能状态及影像学特征均无显著差异，保证了组间的可比性（表1）。
表1.基线信息
主要终点
研究结果显示，阿加曲班联合DAPT治疗在两个主要终点上均显著优于单独DAPT治疗（表2）：
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END发生率: 联合治疗组为20.4%（10/49），显著低于单独DAPT组的47.1%（24/51）（P=0.006）。
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90天优良功能结局 （mRS 0-1）: 联合治疗组为87.8%（43/49），显著高于单独DAPT组的68.6%（35/51）（P=0.025）（图2）。
在校正了年龄、性别和基线NIHSS评分等混杂因素后，上述差异仍然具有统计学意义（表2）。
表2.主要结局和次要结局
图2.患者90天功能结局（mRS评分）分布对比
次要终点与亚组分析
在次要终点方面，联合治疗组表现出更快的神经功能恢复。7天内实现早期神经功能改善（NIHSS评分下降≥2分）的患者比例在联合治疗组为22.4%，而对照组仅为3.9%。两组患者的NIHSS评分在入院时相似，但在治疗第7天及出院时，联合治疗组的评分显著低于对照组，提示其神经功能缺损程度更轻（表2）。90天mRS评分的整体分布也显示联合治疗组的预后更优（图2）。预设的亚组分析显示，阿加曲班的治疗优势在不同年龄、性别、基线NIHSS评分以及各项血管危险因素的患者中均保持一致，未发现显著的效应差异（图S2、S3）。
图 S2.早期神经功能恶化（END）的亚组分析
图 S3. 非优良功能结局（mRS评分>1）的亚组分析
安全性结果
研究高度关注了强化抗栓带来的出血风险。结果显示，联合治疗是安全的。两组均未发生中度或重度出血事件，也无死亡病例。两组各有1例轻微出血（血红蛋白轻度下降），发生率均为2.0%，无统计学差异。这表明在经过仔细筛选的高风险BAD患者中，短期应用阿加曲班联合DAPT并不会显著增加临床相关的出血风险（表2）。
4.研究思考和展望
优势与临床意义
本研究的优势在于其作为首个RCT，直面了BAD治疗中的核心难题——预防END，并为“阿加曲班+DAPT”这一强化抗栓策略提供了高级别的证据。研究通过精准的影像学标准筛选出高风险患者，使得治疗更具针对性，这有助于在临床实践中平衡疗效与出血风险，避免对低风险患者进行不必要的强化治疗。
对发病机制的启示
BAD患者发生END的机制尚不完全清楚，可能与穿支动脉开口处的动脉粥样硬化斑块不稳定、原位血栓形成并延伸，以及血流动力学改变等因素有关。阿加曲班作为直接凝血酶抑制剂，不仅能抑制纤维蛋白形成，还能抑制凝血因子活化和血小板聚集。研究者推测，阿加曲班与DAPT的联合应用，通过更全面、更强效地抑制血栓形成和发展，稳定了穿支动脉开口处的病变，从而改善了灌注，挽救了缺血半暗带，最终阻止了神经功能的进行性恶化。
局限性与未来方向
作者同样指出了研究的几点局限性：
开放标签设计：可能引入实施偏倚，尽管盲法终点评估部分缓解了此问题。
人群选择性：排除了接受静脉溶栓的患者，限制了结论向该人群的推广。同时，研究人群主要为病因为动脉粥样硬化性的患者，对其他病因（如夹层等）的BAD患者是否适用尚不明确。
样本量与代表性：样本量相对较小，且仅限于中国西南地区，结果的外推性需要更大规模、跨区域的多中心研究来验证。
监测不足：研究期间未常规监测凝血指标并据此调整阿加曲班剂量，这可能存在潜在风险。
未来的研究应着眼于更大样本的前瞻性试验，并纳入更多样化的患者群体（包括接受溶栓治疗的患者），同时探索基于凝血功能监测的个体化剂量调整策略，以进一步优化该疗法在临床中的应用。
5.研究结论
本研究证明，对于未接受静脉溶栓治疗且具有高END风险的轻型BAD患者，在DAPT基础上加用为期7天的阿加曲班治疗，能够安全且有效地将END的发生风险降低一半以上，并显著提高患者在90天时获得优良功能结局的可能性。
参考文献：
Xu J, Liu Y, Wang H, et al. Effect of Argatroban Plus Dual Antiplatelet in Branch Atherosclerosis Disease: A Randomized Clinical Trial. Stroke. 2025;56. doi: 10.1161/STROKEAHA.124.048872
编译：张凯、谭颖
审校：侯志凯、马宁
排版：何鑫