近日， 美国 芝加哥 大学 （ University of Chicago ） 董广彬 课题组 报道了 一种两步法羰基 – 硫原子（ CO-to-S ） 交换 策略 。 作者 通过 合理 设计 得到了一种 N’ – 烷基 – 肼 酰胺（ NAHA ）试剂，先后通过不同 机理 两次形成前芳香中间体，从而实现酮类底物 的 两个 α-C−C 键的均裂。该过程由 Ts-S-Ts 试剂 介 导，通过分子间与分子内烷基自由基对中心硫原子的连续捕获完成。该方法具有广泛的底物适用性和优异的化学选择性，为从 简单 易得 的 酮类化合物构建含硫骨架提供了高效途径。 文章链接 DOI ： 10.1126/science.adx2723 。
在药物研发中， 将碳原子 骨架 替换为硫原子可获得具有优化性能的生物活性类似物。目前 ， 硫代类似物几乎完全依赖从头合成，而现有 的碳硫互换 方法效率低下且需使用化学计量的汞试剂。 近日， 美国芝加哥大学董广彬 课题组 开发了一种基于 合理 设计的 N’ – 烷基 – 肼 酰胺（ NAHA ）试剂的直接 羰基 – 硫原子 置换策略，通过顺序双 C−C 键活化实现 了 碳硫原子 交换。 该 策略 底物适用性和化学选择性 良好 ，为从酮类构建含硫骨架提供了 新的 途径 （ F ig. 1 ）。 欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。 自 2021 年以来， 董广彬 课题组开发了一类以芳香化为驱动力、可断裂烷基酮 C−C 键的羰基活化试剂— N’ – 烷基 – 肼 酰胺（ NAHAs ） （ F ig. 2 A ） 。第一代 NAHA 试剂含 N – 甲基结构，能与酮类高效缩合形成前芳香中间体（ PAI ） 。 随后通过氢原子转移（ HAT ）或单电子转移（ SET ）触发芳香化驱动的 C–C 键断裂，产生烷基自由基。该自由基可被不同捕获剂 捕获 形成 C−H 、 C−D 、 C−C 或 C− 杂原子键，或被氧化为烯烃，从而实现直链酮的多种脱酰基转化。然而对于环状酮类，尽管 C−C 键断裂仍可发生，但生成的芳香副产物 1,2,4- 三唑片段会共价连接在开环产物上，导致反应终止。因此，实现 CO-to-S 转化的关键挑战在于如何活化第二个 C−C 键（即连接烷基与 1,2,4- 三唑的 化学 键）以实现进一步官能团化。 受自由基 介 导的芳基转移反应最新进展的启发， 作者 假设可通过一类含芳基卤代的新型 NAHA 试剂实现烷基 – 三唑键的断裂。 作者 推测，在卤素原子转移（ XAT ）过程完成后 （ 即通过硅或锡自由基物种夺取卤素原子后 ） ，生成的具有高活性的芳基自由基会通过分子内进攻三唑环，重新生成 PAI 自由基，进而促进烷基 – 三唑键的断裂，形成更稳定的烷基自由基。该自由基可进一步发生转化，并释放出基于三唑的三环副产物。随后，该烷基自由基可被首次活化过程中引入的 官能团 分子内捕获，实现原子交换，而脱除的 羰基碳则保留 在基于三唑的三环副产物中。为验证这一假设， 作者 选用连接有芳基 溴 基团的 1,2,4- 三唑化合物（ 1-ai ）作为 模板底物 ，研究第二次 C-C 键活化过程（ Fig. 2B ）。令人欣喜的是，在以偶氮二异丁腈（ AIBN ）为自由基引发剂、以 ( TMS ) 3 SiH 为 XAT 试剂及氢原子供体的情况下，烷基 – 三唑 键确实 可被断裂。鉴于芳基自由基与 ( TMS ) 3 SiH 之间的氢原子转移（ HAT ）速率常数高达 10 8 M −1 s −1 ，该反应中观察到显著的 Thorpe-Ingold 效应。尽管简单 的偕二甲基 连接基团不足以抑制竞争性的 HAT 路径，但含有“三甲基锁”连接基团的类似物被发现能高效地以高选择性促进目标分子内环化反应。 基于对 C – C 键活化机制的理解和 NAHA 试剂的设计原理， 作者 开发了 CO-to-S 转化反应 （ F ig. 3 ） 。 当 以胆固醇衍生的酮 1q 为 模板 底物， 作者 发现带有三甲基 锁结构 的悬挂式芳基碘 NAHA 试剂效果最佳。在活化 4Å 分子筛存在下， 1q 与 NAHA 试剂于三氟甲苯 / 乙酸（ 1:1 ）混合溶剂中 40 o C 反应 可以 接近 定量 的产率 缩合。 其 关键突破在于高效硫原子转移（ SAT ）试剂的设计：该试剂需含两 个硫基自由基离去基团，使中心硫原子能分步参与（ 1 ）第一次 C – C 键断裂后的分子间烷基自由基淬灭；（ 2 ）第二次 C – C 键断裂后的分子内环化。 作者 最终确定 Ts-S-Ts 为理想 SAT 试剂，因为 Ts 自由基不仅是 S H 2 反应的优异离去基，还是已知的 PAI 断裂引发剂。实验证实，将粗产物 1q-PAI 与 3.0 当量 Ts-S-Ts 、 1.0 当量双 ( 三甲基硅基 ) 乙酰胺（ BSA ，除水剂）及 2.0 当量 Cs 2 CO 3 在 1 mL 三氟甲苯中 50 o C 反应 12 小时， 可以 以 65% 收率（两种异构体 1:1 ）获得开环 磺酰硫 产物 2q （ entry 1 ）。 随后， 当 作者 将 2q 与 1.2 当量的 (TMS) 3 SiH 、 10 mol % 的 AIBN 以及 1.0 当量的 4Å 分子筛在 PhCF 3 中 100 o C 反应 24 小时 ， 可以以 93% 的产率得到产物 3q （ entry 9 ）。 (TMS) 3 SiH 的作用 包括 ： i ) 该试剂生成的硅自由基可以从 2q 中夺取碘原子，形成相应的芳基自由基； ii) 它能够淬灭 Ts 自由基，生成 TsH 并再生硅自由基，从而促进自由基链式反应的持续进行。
（图片来源： Science ）
在确立最优反应条件后， 作者 考察了两步法 CO-to-S 置换反应的底物适用范围（ Fig. 4 ）。该转化不仅限于六元 环硫醚的 合成，四至八元环状硫醚（ 3a-3e ）乃至直链结构（ 3f ）均能以良好至优异收率获得 （ 55-82% ） 。 即使具有 抗开环潜力的 4,4- 二取代底物（ 3g ）也能顺利反应。此外，多种官能团 如酯基 （ 3h ）、 炔 基 （ 3i ）、游离叔醇与氯代芳烃（ 3j ）、溴代芳烃（ 3k ）、酰胺（ 3l, 3m ）、醚（ 3n ）、吡啶（ 3o ）和吡唑（ 3p ）均展现出良好兼容性 ，产率为 40-78% 。 基于优异 的 化学选择性， 作者 进一步探索了复杂生物活性分子的后期官能团化应用。除 模板 底物胆固醇衍生物（ 3q ）外，天然产物衍生物如 菝葜 皂苷元（ 3r ）、表雄酮（ 3s ）、孕酮（ 3t ）、 倍 他米松（ 3u ）、米非司酮（ 3v ）、胆酸（ 3w ）和石胆酸（ 3x ）均成功实现 CO-to-S 转化 ，产率为 45-59% 。 当 放大反应 为 1mmol 规模 时 ， 3q 的 收率略有下降 （ 46% ） 。 该方法不仅兼容 甾 体复杂骨架，还能耐受缩酮（ 3r ）、未保护的 一 / 二 / 三级醇（ 3u ）、胺基（ 3v ）及烯烃（ 3v ）等敏感基团。由于 NAHA 试剂与酮的缩合反应对位阻敏感，当底物含多个羰基时（ 1s, 1t, 1u, 1w ），反应优先发生在位阻较小的酮位点。针对大位阻酮类底物，硅基化 NAHA 试剂的开发正在进行。 值得强调的是， 硫醚可通过 可控氧化便捷转化为亚砜（ 3qa ）或 砜 （ 3qb ），这使得该方法也能用于制备亚砜 / 砜 类药用类似物。最后， 作者利用 该策略成功实现了从羰基前体直接合成苏特 唑 利（ 3y ）和 5- 脂氧合酶抑制剂（ 3z ），避免了从头合成。特别值得注意的是， 合成 苏特 唑 利 过程 中酰胺 N-H 键也能兼容该反应。 董广彬 课题组 开发了一种两步法碳 – 硫原子交换（ CO-to-S ）策略，可实现酮类化合物向对应 硫醚的高效 转化。通过 合理 设计的双功能 N’ – 烷基 – 肼 酰胺（ NAHA ）试剂，实现了两阶段 C−C 键活化，从而完成碳骨架末端的顺序官能 团化。该策略具有广泛的底物适用性、温和的氧化还原中性条件，以及高效 和 化学选择性自由基 介 导，特别适用于结构复杂生物活性分子的后期修饰。这类 NAHA 试剂独特的活化模式，有望成为未来 sp 3 – 碳富集有机分子骨架多样化修饰的通用 策略 。 文献详情：
Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation. Zining Zhang and Guangbin Dong*. Science , 2025 DOI：10.1126/science.adx2723
