到底有没有人是“老死”的，也就是自然死亡？
最近，德国神经退行性疾病中心领导的研究表明，即使是那些看起来还很健康的百岁老人，最终也是死于特定、可识别的疾病，而非某种模糊的衰老过程。这种根本性的误解已经使衰老研究误入歧途几十年。
当研究人类的尸检数据时，这一结论尤为清晰。对2,410例尸检进行审查后发现，心血管疾病是绝大多数死亡的罪魁祸首。这包括心肌梗塞（心脏病发作，占39%）、心肺衰竭（占38%）和脑血管病变（中风，占17.9%）。
在一项针对85岁以上、在医院外意外死亡人群的研究中，心血管事件占死亡原因的77%。甚至在那些被认为非常健康的百岁老人中，尸检显示68%死于心血管原因，25%死于呼吸衰竭，其余死于其他特定器官衰竭。没有人是死于“老龄化”本身的。研究人员指出，尸检分析对于纠正错误的认知至关重要，因为亲属甚至医生在没有检查遗体的情况下，经常会误判死因。
虽然心血管疾病在人类和非人灵长类动物（例如在衰老的恒河猴中导致超过60%的死亡）中占主导地位，但啮齿动物的情况完全不同。
在小鼠的一项主要研究中，癌症是导致死亡的主要原因（在正常喂养条件下占84%至89%）。即使在广泛被认为能延缓衰老的干预措施下（如雷帕霉素或饮食限制），癌症仍然是小鼠的主要死因。在大鼠中，肿瘤约占死亡的63%。
再往下看进化树，原因再次转移：果蝇主要死于肠道上皮衰竭（肠道内壁破裂导致细菌感染），而线虫则死于咽喉感染或喉部肌肉萎缩。
这种物种特异性为衰老研究带来了巨大的难题。如果一种药物通过预防癌症延长了小鼠的寿命，那么它究竟是延缓了衰老，还是仅仅推迟了一种特定的疾病？ 鉴于人类主要死于心血管问题而非癌症，我们为什么要期望在小鼠身上成功的癌症预防策略能直接帮助人类延寿呢？
担忧进一步延伸到了衰老研究中最具影响力的概念之一：“衰老的标志”（Hallmarks of Aging）框架。该框架最初在2013年提出，并在2023年更新为12个标志，旨在确定驱动衰老过程的细胞和分子变化（如基因组不稳定、细胞衰老、线粒体功能障碍等）。尽管这些标志性论文被引用了数千次，塑造了该领域的研究重点，但系统分析支持这些标志具有因果作用的证据时，发现了一个普遍存在的方法论缺陷。
问题在于，支持不同标志的干预研究中，有57%到100%只在老年动物身上进行了测试。这种设计使得研究人员无法判断治疗方法是真正减缓了衰老（即“速率效应”），还是仅仅改善了任何年龄段的功能（即“基线效应”）。例如，如果一种药物能平等地增强年轻和年老小鼠的记忆力，这可能很有价值，但这并不能证明它减缓了认知衰老；它只是普遍改善了大脑功能。声称干预措施减缓了衰老，必须证明它改变了随年龄增长而下降的速率。
当研究人员确定并分析了那些纳入了年轻动物的研究后，他们检查了602个年龄敏感性状，发现其中436个（占72%）在年轻和年老的年龄组中都显示出相同的效果。这意味着这些干预措施产生了研究人员所谓的基线效应（即不依赖于年龄的生理变化），而不是对衰老轨迹的真正改变。即使是雷帕霉素和间歇性禁食这些被誉为衰老研究成功案例的干预措施，其大部分作用也表现为基线效应，而非衰老速率的改变。例如，雷帕霉素治疗的小鼠仍然主要死于癌症，只是发生在更晚的年龄。这些干预措施推迟了衰老疾病，但并未从根本上“倒转”衰老时钟。
这些问题甚至延伸到了在研究和消费市场都极其流行的工具：生物年龄时钟。这些算法，特别是基于DNA甲基化模式的算法，可以惊人地准确预测实际年龄。
然而，这些时钟与大部分衰老研究一样，存在根本性的局限性：它们是相关性工具，能够识别与年龄相关的模式，但不能揭示因果机制。这个比喻很恰当：皱纹可以可靠地预测年龄，但治疗皱纹并不能让你在生物学上变得更年轻。
一项2024年的研究使用孟德尔随机化技术发现，传统的衰老时钟并未显著富集具有衰老因果作用的位点。因此，这些时钟虽然对预测健康结果和风险分层很有用，但它们可能无法告诉研究人员干预措施是否真正减缓了生物学衰老。
当然不是说衰老研究毫无价值。该领域已经确定了许多可延长模式生物寿命的干预措施，并积累了大量关于年龄相关变化的数据。问题在于解释。一种能预防小鼠癌症的药物，即使不能延缓衰老本身，也是有价值的。然而，声称这些发现是理解或操纵衰老本身的证据，则需要更严格的证明。
为了让该领域重回正轨，改进建议如下：研究应测量多个器官系统的多种结果，而不是仅仅依赖于寿命或少数生物标志物。干预措施必须在年轻和年老的受试者中进行测试，以区分速率效应和基线效应。研究人员应明确承认物种特有的限制寿命的病理学，而不是假设小鼠的结果可以直接应用于人类。衰老研究需要正视一个可能性：尽管进行了数十年的研究，科学家可能仍然缺乏对驱动年龄依赖性衰退的机制的深入理解。
这一点至关重要，因为它决定了当延寿干预措施从小鼠转向人类时，我们应该追求哪些治疗方法、如何进行测试以及测量哪些结果。如果判断失误，不仅会浪费资源，更重要的是，会延误找到真正有效干预措施的时间。衰老研究旨在识别跨越不同生物复杂性层面的生物变化的潜在驱动因素。但首先，该领域需要确保其工具和概念真正测量了研究人员认为它们正在测量的东西。否则，衰老科学就面临着在不稳固的基础之上建立日益复杂的结构的风险。虽然实施这些改进会需要更大、更复杂、更昂贵的研究，但基于相关性的工具在风险分层和长期跟踪方面仍然具有价值。