【省流版】 ①作者首先通过溶解度、等量吸附热确定了结晶溶剂（特别是后者，可通过比较其数值大小，比较不同溶剂 与 溶质之间的结合程度）；
②再通过晶癖、PXRD图谱确定过饱和度范围；
③接着，根据转晶诱导时间确定了操作的最高温度；
④最后，在不形成“凝胶”的前提下，确定了结晶的最低温度。
四步完成，确定结晶的操作空间。
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今天跟大家分享下龚俊波老师的一篇关于氯吡格雷 Form 1 “球晶”的文章——《Particle design of the metastable form of clopidogrel hydrogen sulfate by building spherulitic growth operating spaces in binary solvent systems》。
Form 1是亚稳晶型，其溶解度、生物利用度均比 稳定型的 Form 2要高。但Form 1的晶体形状不规则，细颗粒多，在结晶过程中容易成“凝胶状”，甚至转晶为 Form 2。为此，作者对 Form 1的结晶工艺进行了优化。
实验目的：①稳定得到 Form 1；②避免结晶过程产生“凝胶状”产品；③提高产品的堆密度 和 流动性。
研究过程：
原工艺：溶剂加入到氯吡格雷游离碱中，30℃加入硫酸后，降温至既定温度并加入晶种，析晶。产品过滤后，50℃干燥2h后收料。
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溶剂的筛选
作者选择二元混合溶剂结晶（原因下文会提到），选择溶剂的原则有两条：
① 两种溶剂可以任意比例互溶，且对 Form 1的溶解度差异要较大，这样就可以通过调节溶剂比例达到调节过饱和度的目的。
作者发现：Form 1在低级醇中的溶解度较好，在酯类溶剂中溶解度较差。通过调节比例，Form 1在异丙醇 中的溶解度 是 异丙醇/乙酸异丙酯（3:7）的8.5倍。
② 两种溶剂的溶剂效应要相近，即 溶质分子 与 两种溶剂 结合的程度要相当（不然会影响“球晶”的生长）。而作者用“等量吸附热”（Isosteric heats of adsorption）的数值来表征溶剂效应。
文献报道过，采用 仲丁醇 可以制备出 Form 1的“球晶”。作者通过比较混合溶剂 与 仲丁醇 的“等量吸附热”，筛选出了 正丙醇/乙酸异丙酯、异丙醇/乙酸异丙酯、正丁醇/乙酸异丙酯、仲丁醇/乙酸异丙酯 这4种混合溶剂作为制备Form 1的结晶溶剂。
2. 过饱和度的确定
作者以 异丙醇/乙酸异丙酯 为例，阐述了过饱和度 S 的确认过程：
从上图可以看出，过饱和度（S）从 8 提高到 30，对产品晶型没有影响；但提高到45时，产品会转为 无定型 。
从上图可以看出：①过饱和度过小（S≤8），得到的产品无法形成“球晶”；②过饱和度过大（S≥45），得到的产品（无定型）外观不规则；③过饱和度适中的情况下，得到的产品为“球晶”。
3. 温度的确定
3.1 最高温的确定
由于Form 1为亚稳晶型，因此需要考察发生转晶的温度，以防止结晶过程中的转晶现象。
将 Form 1 悬浮于异丙醇/乙酸异丙酯中，分别在25℃、30℃、35℃、40℃搅拌。利用在线红外监测 Form 1的特征峰开始减弱的时间（即开始转晶的时间），结果如下：
从上图可以看出，温度越高，转晶开始的时间越短。最后，作者决定结晶最高温度不能超过30℃。
3.2 最低温度的确定
温度过低、浓度越大，Form 1在结晶过程中会产生“凝胶”，如下图所示：
上图为浓度为0.0185mol/mol时，不同温度的结晶情况。可见，相同浓度下，结晶温度越低，“凝胶”现象越严重。
作者通过实验，发现：①混合溶剂中的乙酸异丙酯含量越高，结晶时越不容易产生“凝胶状”（前文伏笔，混合溶剂 比 单一的仲丁醇 要好）；②采用 异丙醇/乙酸异丙酯 结晶，温度在10℃以上 或者 溶液浓度不超过 0.0125mol/mol时，不会产生“凝胶状”。
4. 工艺操作空间
根据上面实验结果，作者拟定出了不同溶剂体系中的操作空间，如下图所示：
从上图看出：① 采用混合溶剂，较单一溶剂的结晶温度范围更广；②采用混合溶剂，产品析晶的速度更快，操作时间大幅度下降；③采用混合溶剂，得到产品的残留溶剂更低。
从上图可以看出，在混合溶剂（异丙醇/乙酸异丙酯）中结晶得到的Form 1，球形度更好，更“致密”。
【小弟总结】大生产时应首选单一溶剂，除非有特殊原因（如本文所提的 操作空间更大、溶剂残留更低、生产效率大大提高）。
另外，转晶过程的监控一般采用在线红外 或 在线拉曼，观察特征峰的峰强变化（本文没有介绍找特征峰的过程，但参看过我们之前介绍转晶的文章的朋友们，应该有印象）。
希望本文对大家有所帮助。