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2025年7月2日，东南大学生命科学与技术学院柴人杰教授，联合多家单位在国际顶级医学期刊《Nature Medicine》发表题为《AAV gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial》的研究论文。
在12个月随访期内，1.5-23.9岁OTOF相关耳聋患者10名患者中所有受试者平均纯音听阈从术前106 dB显著降低至52 dB（正常谈话水平）。
该研究的另一个重要发现是：5至8岁儿童获益最为显著。
相较于1-5岁的幼儿、青少年和成人，这一年龄段的患者在多个听力学指标中表现更好的听力改善。
该疗法通过双AAV递送OTOF有效载荷，通过鼓室注射经圆窗膜（RWM）导入患者耳部，通过表达正确的耳畸蛋白（Otoferlin）以恢复患者的听力。
事实上，这并不是第一次给耳聋患者带来治愈的希望的疗法。
早在2023年10月，复旦大学眼耳鼻喉科医院舒易来团队就报道了利用类似的AAV基因疗法帮助5名患儿获得了稳健的听力恢复和语言感知能力改善。
那么OTOF基因跟听力障碍又是个什么鬼？什么是双AAV基因疗法？还有其他办法吗？
先天性耳聋的发生率约1-3‰，其中70%以上与遗传因素相关，目前已经鉴定出超过140种导致人类耳聋的基因。
常染色体隐性耳聋9型（DFNB9）是一种由于OTOF基因突变导致的先天性听力障碍，其特征是先天性或语言前期的严重至完全的双侧听力损失。
OTOF基因位于人的2号染色体上，基因全长大概102kb，编码区长度大概6kb（记住，待会要考）。
Otoferlin 蛋白由 OTOF 基因编码，是耳蜗带状突触处的特异性钙离子结合蛋白，其作为钙浓度传感器发挥作用，驱动囊泡胞吐释放、融合以及带状突触活性区囊泡的补充。
在我国婴幼儿听神经病中OTOF基因突变频率高达41.2%，OTOF 基因的无义突变c.2485C>T（p.Q829X）是一种常见的OTOF 点突变，在西语国家的所有隐性语前聋病例中，约有3%是由这种突变引起的。
OTOF 基因缺失/突变早期不影响毛细胞的存活，为基因治疗提供足够的窗口期。
那么，既然如此，只要把正确的基因送进去不就得了…对吧？
一般认为AAV能够装载的基因长度在4.7kb-5.0kb，还记得刚才我们说的OTOF基因的长度吗？6kb！
科学家们想到的办法是将OOTF基因拆分成两部分，通过DNA重组和RNA反式剪接实现全长OTOF的表达。
具体而言，全长OTOF被包装到双AAV载体中，通过AK序列实现DNA重组，并通过剪接供体（SD）和剪接受体（SA）实现RNA反式剪接，从而在传递后获得OTOF基因的表达。
比如，AAV本身的安全性、双AAV不同片段表达量不一致等。
早在2023年12月21日，RRG-OTOF就已经获得美国FDA的孤儿药认定（ODD）。
这也是首个中国自主研发用于OTOF介导的听力损失的体内基因治疗产品获得美国FDA孤儿药认定的首个产品。
这就是舒易来、李华伟团队所使用的那款产品，且至此已经获得了FDA罕见儿科疾病认定（RPDD）和孤儿药认定（ODD）双认定。
刚才我们说过，双AAV基因疗法还是有改进余地，于是我们看到辉大基因的迷你型dCas13X-RNA碱基编辑器（mxABE）疗法出现了。
通过dCas13X-RNA碱基编辑器对OTOF基因的Q829X的突变碱基从RNA层面进行修正，从而恢复正常的蛋白表达。
辉大基因治疗耳聋的这一疗法在2024年也获得了FDA罕见儿科疾病认定（RPDD）和孤儿药认定（ODD）双认定。
至此，仅在国内就已经有3家治疗OTOF相关耳聋的基因疗法进入临床试验阶段了。
并且，这3款产品/疗法均获得ODD认定，2家RPDD/ODD双认证。
“军备竞赛”对于患者是好事，竞争安全性、竞争有效性，也能卷一卷价格。
星奥维拓引用的数据OTOF相关的耳聋患者全球有20万人，看起来不少，但是咱们提到仅国内就至少3家进入临床阶段。
据<制药在线>2024年统计，全球至少还有3款基因疗法处于临床阶段。
先不说有多少能够真正获批，就是获批了，真正能够适宜用药的人群又要大打折扣。
与之相比，仅仅一个肺癌，2022年中国新发就有106万。
这里面比较不利的是辉大的疗法仅仅针对OTOF-Q829X突变，能够查到的文献大概是1.72%~5.5%左右的遗传性/散发性耳聋患者携带这个突变。
在辉大的管线里面，也没有出现OTOF基因编辑疗法的信息，有点奇怪了。
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相关资料：注1：https://mp.weixin.qq.com/s/b0O_65akkTAaUknoe7c17Q注2：https://www./news-cn/24013-2/注3：https://finance.sina.com.cn/tech/discovery/2024-02-13/doc-inahxecc2349740.shtml注4：https://rs./cmaid/1503708#F1注5：各公司官网。
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