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急性胰腺炎是一种常见的急腹症，病情进展迅速，重症患者死亡率高。当前临床治疗以支持性疗法为主，缺乏能从根本上阻断炎症进展的特效药物。
近年来，肠道菌群被视为影响全身免疫与代谢的“隐形器官”，其生态失衡及代谢产物紊乱与多种疾病密切相关，这为包括胰腺炎在内的炎症性疾病治疗提供了全新视角。然而，特定的菌群代谢物如何驱动胰腺损伤，以及如何通过干预此过程来治疗疾病，仍是亟待阐明的科学问题。
近日，来自大连医科大学附属第一医院的科学团队在国际期刊Journal of Advanced Research上在线发表了一篇题为“Rhein alleviates acute pancreatitis by inhibiting TMAO-mediated inflammatory signaling pathways and reducing acinar cell injury”的研究性论文。
文章首次揭示了源自肠道菌群的代谢物TMAO是加剧急性胰腺炎的关键致病因子，并阐明中药活性成分大黄酸可通过重塑菌群、减少TMAO生成并阻断其下游的TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路，从而多维度缓解疾病。
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大黄酸是一种从蓼科植物大黄（如掌叶大黄、唐古特大黄、药用大黄）的根茎中提取的蒽醌类化合物，化学名为1,8-二羟基-3-羧基蒽醌。它在大黄中的含量约为总蒽醌类成分的一定比例，是大黄发挥药效的重要活性物质之一。大黄酸本身虽无直接泻下作用，但其在肠道内经细菌作用转化为大黄酸蒽酮后，可刺激肠道蠕动、抑制水分吸收，从而产生泻下效果。此外，大黄酸还具有广泛的药理活性，包括抗菌抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、利尿以及对糖尿病肾病的改善作用等，尤其在抑制病原微生物、减轻炎症反应和调节代谢方面表现显著。
研究首先在急性胰腺炎模型小鼠中证实，口服大黄酸能明显减轻胰腺水肿、坏死和炎性细胞浸润，降低血清淀粉酶、脂肪酶及多种炎症因子水平。有趣的是，药代动力学分析显示，大黄酸在全身血液循环中浓度很低，却大量富集于胃肠道，提示其作用可能与肠道局部调控密切相关。进一步的菌群代谢组学分析发现，大黄酸干预后，小鼠血清中菌群相关代谢物谱发生显著变化，尤其是TMAO水平下降，同时肠道屏障功能相关蛋白表达上升，说明大黄酸可能通过调节肠道微生态发挥保护作用。
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为了明确肠道菌群是否为大黄酸起效的关键，研究团队进行了抗生素清除菌群实验。结果发现，在菌群被清除后，大黄酸对胰腺炎的保护作用几乎完全消失。随后，通过粪菌移植实验，将经大黄酸处理的小鼠肠道菌群移植给急性胰腺炎模型小鼠，受体小鼠的胰腺损伤和全身炎症明显减轻，血清TMAO水平也同步下降。这说明大黄酸的有益作用确实依赖于其对肠道菌群的调控。
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那么，大黄酸如何影响菌群功能？深入分析发现，大黄酸能够抑制某些特定菌群（如大肠杆菌、普雷沃菌等）的生长，并降低这些菌体内胆碱TMA裂解酶（CutC）的活性，从而减少肠道中TMAO的前体物质TMA的生成。体外细菌培养实验进一步证实，大黄酸可直接抑制产TMA菌的代谢活性，减少TMAO的合成。
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机制层面，研究证实TMAO能够通过激活TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路，促进胰腺腺泡细胞的炎症反应和氧化应激，而大黄酸则能有效阻断这一通路。在细胞实验中，TMAO处理导致炎症因子升高、活性氧积累，并上调TLR4、NF-κB、NLRP3等关键蛋白表达；而大黄酸干预后，这些指标均明显回落。在动物模型中，联合使用TMAO合成抑制剂与大黄酸，表现出协同减轻胰腺炎的效果，进一步说明抑制TMAO生成是其核心作用机制。
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临床相关性分析显示，在急性胰腺炎患者血清中，TMAO水平显著高于健康人，并与疾病严重程度正相关。此外，脂质组学提示TMAO可能通过扰乱脂质代谢、加剧氧化应激，促进腺泡细胞坏死和晚期凋亡，而大黄酸能逆转这些异常。
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综上所述，这项研究系统阐释了大黄酸通过“调节肠道菌群-降低TMAO-抑制TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路”三重机制，缓解急性胰腺炎的分子全景。它不仅为中药大黄的临床应用提供了现代药理学依据，也为急性胰腺炎的防治开辟了以肠道菌群为靶点的新策略，凸显了天然产物在调节人体微生态与免疫平衡中的独特价值。
参考文献：
https:///10.1016/j.jare.2025.11.056