认识大颗粒淋巴细胞白血病
诊断、发病机制和治疗现状
近期研究表明，克隆性大颗粒淋巴细胞(LGL)扩增源于慢性抗原刺激，导致细胞凋亡抵抗。所有这些发现都有助于LGLL的诊断，并为该疾病的发病机制提供了见解。目前，该疾病尚无标准的一线治疗方案。
免疫抑制剂是临床实践中常规使用的治疗方法。然而，这些药物根除LGL克隆并诱导持久缓解的能力有限。发病机制知识的进展使得探索新的治疗靶点成为可能，并取得了有希望的结果。由于LGLL是一种罕见疾病，需要国际合作开展前瞻性临床试验，使用新的潜在有效药物，纳入大量患者。
·概述·
大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)是一种罕见的慢性淋巴细胞增殖性疾病，定义为血液中具有特征性形态的淋巴细胞持续克隆性扩增(超过6个月)，这些淋巴细胞被称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。
目前，世界卫生组织(WHO)分类根据白血病细胞的谱系将LGLL分为两个亚型：T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)为确定实体，自然杀伤细胞慢性淋巴细胞增殖性疾病(CLPD-NK)为临时实体。T-LGLL和CLPD-NK都是惰性疾病，在美国和欧洲占慢性淋巴细胞增殖性疾病的2% – 5%，在亚洲占5% – 6%，其中约85%的病例为T-LGLL，10% – 15%为CLPD-NK。两项基于人群的研究分别记录了美国人群和荷兰登记报告中每年每百万人中LGLL的发病率为0.2例和0.72例。最初的表现源于血细胞减少，特别是与慢性中性粒细胞减少或贫血相关的反复感染。不到一半的患者无症状，相当一部分患者伴有自身免疫性疾病或肿瘤。
自LGLL最初被描述以来，有许多出版物描述了这些患者的临床和诊断特征、生物学、发病机制以及管理方法。在这篇综述中，我们将强调T-LGLL和CLPD-NK的主要临床、实验室和分子特征、诊断挑战和发病机制，重点是这些患者的管理和治疗。
一
诊断时的临床生物学特征
LGLL患者的中位年龄为60-65岁，不到20%的患者年龄小于50岁。男女发病率相当。LGLL是一种异质性疾病，约三分之一的患者无症状，疾病是在常规检查中发现的。其余患者的主要症状源于血细胞减少，即分别由中性粒细胞减少或贫血引起的细菌感染和疲劳。B症状(发热、盗汗、体重减轻)罕见。一些患者因脾肿大或自身免疫表现而出现腹部不适。与其他肿瘤(包括血液系统肿瘤和实体瘤)的关联相对常见。体格检查显示，25%-50%的患者有脾肿大，10%-23%的患者有肝肿大，15%的患者有皮肤病变，而淋巴结肿大非常罕见(不到5%的患者)。
外周血细胞计数显示，约一半的患者有轻度淋巴细胞增多，通常计数范围为4-10×10⁹/L，其余患者计数低于4×10⁹/L。7%-36%的病例可能观察到较低的LGL计数(0.5-1×10⁹/L)。最常见的血细胞减少是中性粒细胞减少，约60%-75%的患者存在，其中30%-40%的患者有严重中性粒细胞减少；25%-50%的患者有贫血，而血小板减少较少见。生化检查可能显示肝酶或碱性磷酸酶升高。一小部分患者血清乳酸脱氢酶升高，高达70%的病例β2微球蛋白升高。可能观察到由于免疫球蛋白G和/或IgA亚类增加导致的多克隆高丙种球蛋白血症。LGLL中Ig分泌下调缺陷可能部分解释了自身抗体和克隆性B细胞恶性肿瘤的发生。
CLPD-NK患者的表现与T-LGLL患者相似。尽管一项研究表明，这些患者的症状明显较轻，与类风湿性关节炎和中性粒细胞减少的关联低于T-LGLL患者，但其他研究并未证实这一结果。在我们的系列研究中，未发现T-LGLL和CLPD-NK在临床和生物学特征上有显著差异。
二
相关病症
类风湿性关节炎(RA)是T-LGLL和CLPD-NK患者中最常见的自身免疫病症，17%-37%的患者有此病症，但41%-57%的患者类风湿因子呈阳性。T-LGLL与费尔蒂综合征有相似之处，患有类风湿性关节炎的患者具有人类白细胞抗原(HLA)DR4单倍型，其频率显著高于普通人群的预期。虽然RA是最常见的自身免疫表现，但也有其他自身免疫性疾病的报道。约5%的患者表现为纯红细胞再生障碍性贫血。
T-LGLL和CLPD-NK可能与其他血液系统疾病相关，如骨髓增生异常综合征/急性白血病、单克隆丙种球蛋白病或B细胞肿瘤，特别是在先前接受单克隆抗体治疗的患者中。LGLL也可见于实体器官或造血干细胞移植后，以及接受达沙替尼治疗的慢性髓系白血病患者中。T-LGLL和CLPD-NK与实体瘤的关联也有充分记录，且在NK亚型中似乎更常见。
有LGLL患者合并原发性肺动脉高压的报道。根据我们的经验，最常见的相关病症是血液系统恶性肿瘤，其中意义未明的单克隆丙种球蛋白病、淋巴细胞增殖性疾病和急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征更为常见。15%的患者有实体瘤。21%的病例观察到自身免疫性疾病，其中RA和免疫性血小板减少症最为常见，其次是自身免疫性溶血性贫血。T-LGLL和CLPD-NK分别在10%和2%的病例中发生于异基因干细胞移植和实体器官移植后。
三
发病机制
LGLL的病因尚不清楚。LGL的终末效应/细胞毒性表型表明，该疾病是由病毒抗原、自身抗原或肿瘤抗原的慢性刺激引起的。支持这一假设的是，LGLL经常与自身免疫性疾病或肿瘤相关。这种慢性刺激最初导致LGL的寡克隆扩增，随后出现优势克隆，由于细胞凋亡受损，该克隆不会被消除。在LGLL中，细胞存活途径如MAPK/ERK、PI3K/AKT、NF-κB、鞘脂稳态和JAK/STAT持续激活，导致细胞凋亡抵抗。多项研究表明，白细胞介素(IL) – 15可能在发病机制中起作用，作为LGL的存活促进因子。在T-LGLL患者中已证实血清可溶性IL-15Rα水平升高。
四
治疗
进行的临床试验很少，因此，目前的标准治疗源于经验或对有限病例系列的回顾性分析。无症状患者不需要治疗，每3-6个月进行一次序贯监测是合理的。然而，在疾病过程中，广泛范围(30% – 80%)的患者将需要治疗。T-LGLL和CLPD-NK的治疗选择相似。
💡治疗指征和反应评估：治疗指征包括严重中性粒细胞减少、伴有反复感染的中度中性粒细胞减少、依赖输血的贫血、需要治疗的相关自身免疫性疾病和/或伴有循环淋巴细胞迅速增加的进行性脾肿大。在治疗开始后3 – 4个月评估治疗反应。完全血液学缓解(CHR)定义为血细胞计数正常化。部分缓解(PR)定义为血细胞减少改善但未完全恢复，且无需输血。治疗失败定义为无任何反应或疾病进展。治疗的目标是纠正血细胞减少，而无需显著减少克隆。
💡一线治疗：虽然尚未建立LGLL患者一线治疗的循证指南，但大多数患者最初使用免疫抑制剂进行治疗，如低剂量甲氨蝶呤(MTX；10mg/m²/周)、环磷酰胺(Cy；50-100mg/天)或环孢素A(CsA；3-5mg/kg/天)作为单药治疗。没有证据表明一种免疫抑制剂比另一种更有效，因此，一线免疫抑制剂的选择取决于临床医生的决策，需考虑临床表现、相关自身免疫表现、合并症和治疗药物的副作用。
💡MTX被认为是一线治疗的最佳选择，主要用于中性粒细胞减少的患者。对于贫血患者，首选CsA或Cy，特别是对于纯红细胞再生障碍性贫血患者。对于患有自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)的患者，MTX是一线治疗方案的首选。由于担心继发性恶性肿瘤的风险增加，建议Cy使用不超过1年。总体反应率(ORR)范围为21% – 85%(中位数为50%)，三种药物的反应相似，但难以进行比较。表2总结了主要研究中的一线治疗结果。完全缓解率相对较低：MTX为2% – 31%，Cy为29% – 100%，CsA为4% – 19%。开始用药4个月后可见反应，因此不应过早停药。三种药物都有临床反应，但由于白血病克隆的持续存在，复发很常见。
五
预后
T-LGLL或CLPD-NK是惰性疾病，预后良好。中位总生存期超过10年。与疾病相关的死亡原因是严重感染，很少是疾病的明显进展。CLPD-NK和T-LGLL的临床病程似乎相似。转化为大T细胞淋巴瘤非常罕见，但有报道。我们将这些患者的生存率与普通人群进行了比较，未发现差异，证实了这些恶性肿瘤的惰性性质。建议患者每3-6个月复查血常规和淋巴细胞计数，病情稳定者可延长至每年1次；出现发热、出血或乏力加重需及时就诊。
六
患者日常注意事项
💡预防感染：避免接触传染源，接种灭活疫苗(如流感疫苗)；
💡监测症状：记录体温、出血倾向或异常疲劳；
💡营养支持：均衡饮食，避免生食，减少肠道感染风险。