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卵巢肿瘤种类繁多。原发性卵巢肿瘤主要亚型有：上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤。上皮性肿瘤占原发性卵巢肿瘤的50%～70%，其恶性类型占恶性肿瘤的85%～90%[1]，根据最新WHO（2020）可分为：高级别浆液性癌、低级别浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和恶性Brenner瘤（MBT），以及其他罕见类型。其中HGSC约占70%，是最常见的亚型。在临床诊断中，由于这些亚型常出现形态重叠，诊断困难，因此，IHC通过检测特定蛋白表达成为重要鉴别工具，可有效区分不同亚型（如浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌），减少误诊漏诊，为分子分型及临床个体化治疗提供可靠依据。

图1 　卵巢肿瘤分类及推荐使用标志物^[1]

采用免疫组化辅助卵巢肿瘤诊断时，首先可使用一组抗体对卵巢肿瘤进行粗略分组，在确定肿瘤分化方向后使用相应的标志物进一步亚分类。若光镜下形态限定了鉴别诊断的范围，该套餐还可以再缩减，然后再根据鉴别诊断的需要选择抗体。

图2 卵巢肿瘤分类的免疫组化诊断思路^[1]

p53蛋白由TP53基因编码，TP53失活及其变体在高级别浆液性癌中普遍存在，检测TP53变体有助于该肿瘤的诊断。p53 IHC可作为TP53失活变异的替代标志物。

对p53 IHC结果的判断远非简单的“阳性/阴性”，若无TP53基因失活变异，p53表达呈“野生型”模式，该模式将因细胞状态（增殖、衰老或中间态）不同而呈现全谱系的染色强度，相反，存在TP53失活变异时，IHC则表现为“异常/突变型”的3种表达模式（如图3），但需注意，失活型TP53变异在少数情况下也可能导致野生型p53表达^[2-3]。

图3  高级别浆液性癌中p53染色模式的解读及其生物学基础^[2]。

上皮性卵巢癌分类推荐的抗体包括pax-8、WT1、p53、NapsinA（HNF1β/AMACR）、ER、PR、Vimentin、CK7、CK20等，其表达情况如表1所示^[1]，但所有IHC表达模式均非绝对，需注意以下陷阱^[2]：

• 少数高级别浆液性癌可呈野生型p53表达；但失活TP53变异（及异常p53表达）也可出现于任何高级别癌；

• p16过表达仅提示细胞应激，虽常见于高级别浆液性癌，但也可见于其他高级别癌；

• PTEN表达缺失可见于子宫内膜样癌，但并非普遍存在；

• Vimentin在高级别浆液性癌中常表达缺失，而在子宫内膜样腺癌中保留膜染色，但染色可能呈斑驳状且难以判读；

• ER表达常见于大多数输卵管卵巢癌，但表达程度不一。

表1 卵巢上皮性肿瘤的免疫组化鉴别表^[1]

2.1 高级别与低级别浆液性癌的鉴别

低级别与高级别浆液性癌的鉴别诊断以组织形态学为基础，两者典型IHC特征如下^[4-5]：

低级别浆液性癌：通常表现为p53野生型模式、p16呈斑片状阳性或阴性，Ki-67增殖指数较低；ER、PR常为弥漫强阳性。

高级别浆液性癌：常表现为“异常/突变型”p53表达，p16弥漫强阳性，Ki-67增殖指数较高。

此外，CK7、CA125与WT-1的弥漫强阳性支持卵巢浆液性癌的诊断，并可借助CK20阴性等指标与其他类型癌（如胃肠道转移癌）相鉴别。

2.2 高级别浆液性癌的起源

输卵管卵巢高级别浆液性癌与子宫内膜浆液性癌的鉴别要点在于WT1表达：前者通常呈弥漫强阳性，而后者多为阴性。但需注意，高达20%的病例可能存在例外表达，因此必须结合放射学检查综合判断^[2]。

＊ 需特别说明，WT1的鉴别价值仅适用于浆液性癌分型。对于透明细胞癌或子宫内膜异位症病变，WT1通常为阴性，故无法据此判定其组织起源。

2.3  卵巢原发与转移癌的鉴别

①胃癌卵巢转移：以印戒细胞癌为主（又称Krukenberg瘤），CK7阳性，CDX2和CK20部分阳性，PAX8和SATB2阴性，胃型黏液表达EMA、MUC5AC和MUC6^[1,4]；

②结直肠癌卵巢转移和阑尾肿瘤卵巢转移：CK7和pax-8阴性，CK20、MUC2、CDX2、β-catenin（核）及SATB2阳性^[1,4]；

与消化道转移肿瘤相比，原发性卵巢肿瘤的表达有许多不同之处：CK7和pax-8阳性/CK20、CDX2和SATB2阴性，MUC1阳性/MUC2阴性/MUC5AC阴性免疫表型^[1,4-5]。

③ 宫颈癌转移至卵巢：存在原位腺癌或前驱病变，转移性宫颈腺癌大部分与HPV相关，p16、CEA和HR-HPV阳性；而Vim、ER和PR阴性。pax-8、ER、p16在鉴别宫颈原发和卵巢原发方面也有一定作用^[1,4-5]。

Calretinin、Inhibin-α、WT1和SF1是确认性索-间质肿瘤可靠的标志物。多数此类肿瘤具有相似的免疫表型，因此常规IHC标志物组合在区分其具体亚型方面作用有一定局限性，需紧密结合形态学特征。然而，特异性标志物（如FOXL2突变检测）对某些亚型的鉴别具有关键价值。

需注意的是，许多性索-间质肿瘤会表达细胞角蛋白（CK），但与上皮性癌不同的是，它们大多对EMA呈阴性。因此，联合检测这两种标志物有助于避免误诊为上皮性癌。

表2 性索间质肿瘤的免疫表型^[1]

典型卵巢生殖细胞肿瘤病例常依据HE切片即可做出诊断，但在少数情况下，诊断比较困难时，免疫组化染色对各类卵巢GCT的诊断与鉴别诊断很有价值。推荐使用SALL4、PLAP、OCT4、CD117、D2-40、CD30、SOX2、GPC3、HPL和AFP等抗体组合，必要时加CK、CK7、PAX8、EMA排除腺癌。

表3 常用免疫组化标志物在卵巢生殖细胞肿瘤中的表达情况^[1]

^{备注：任何卵巢GCT标志物均有一定局限性。因此，免疫组化染色的结果解释必须以病理组织学改变为前提。}

卵巢癌中HER2表达具有显著异质性。研究表明，其强阳性（IHC 3 ）最常见于黏液性癌（约23%-28.6%），而在高级别浆液性癌中比例较低^[6-7]。HER2高表达与患者总生存期缩短相关，且在BRCA突变及HRD亚群中预后更差。值得注意的是，HER2表达在疾病进程中可动态增强，且转移灶表达率高于原发灶。不同研究中HER2与BRCA状态的关系存在差异，提示其调控机制复杂，需结合分子分型综合评估。

HER2导向疗法为卵巢癌治疗提供了新方向。基于DESTINY-PanTumor02研究，抗体偶联药物T-DXd在HER2过表达（IHC 2 或3 ）的卵巢癌患者中显示出显著疗效，尤其在IHC 3 患者中客观缓解率（ORR）达63.6%，IHC 2 患者为36.8%^[8]，表明其有望成为该类患者的重要治疗选择。

叶酸受体α（FRα）是铂类耐药高级别浆液性卵巢癌的重要治疗靶点。靶向FRα的ADC药物索米妥昔单抗（Mirvetuximab Soravtansine）已获FDA和NMPA批准，用于治疗FRα阳性、铂类耐药的卵巢癌患者。关键III期研究MIRASOL显示，其疗效显著优于标准化疗，可改善无进展生存期、总生存期和客观缓解率。

FRα阳性定义为≥75%存活肿瘤细胞呈现中强度（2 ）或强（3 ）膜染色。研究表明，在原发性肿瘤中FRα高表达的比例可达72%-89%^[9-10]，高级别浆液性癌中表达率则可达82%及以上^[10]，也可见于低级别浆液性癌（约30%）^[11]、子宫内膜样癌、透明细胞癌等，准确评估FRα表达状态对患者筛选和治疗至关重要。

在卵巢癌标本中进行MMR或MSI检测，可以作为ICI疗效的预测性标志物。各种上皮性卵巢癌均可出现dMMR，但最常见于卵巢的子宫内膜样癌。因此美国临床肿瘤学会（ASCO）于2020年发布的卵巢癌检测指南推荐对卵巢的透明细胞癌、子宫内膜样癌和黏液性癌进行MMR肿瘤检测，其他组织学类型也可进行检测^[12]。

卵巢癌诊疗已进入分子分型时代，IHC是精准分型与鉴别诊断的基石。通过合理运用p53、pax-8、WT1、HNF1β等组合指标可显著提升诊断的准确性与可靠性。此外，

HER2、FRα等靶点的发现与验证为耐药患者提供了新的治疗方向，未来，随着更多生物标志物的发现与应用，IHC将继续推动卵巢癌病理诊断迈向更高水平的精准实践。