昨天5月27日，荣昌生物的注射用泰它西普（Telitacicept，RC18，商品名：泰爱）的第三个适应症获批上市，与常规治疗药物联合用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）患者（受理号：CXSS2400115）。根据荣昌生物2024年年度，后续可能还会有原发性干燥综合症（pSS）、lgA肾病、原发性膜性肾病会陆续获批。
图源 荣昌生物截至2024年12月31日止年度业绩公告。
那从药物机制的角度，BAFF/APRIL为什么会有那么多潜在适应症呢？
在人体复杂的免疫系统中，存在着一对关键调节因子——BAFF和APRIL。它们如同免疫世界的“生存信号灯”，精密调控着B淋巴细胞的命运，维持着机体的免疫平衡。然而，当这对“双雄”失控时，它们便成为自身免疫疾病、癌症甚至器官移植排斥的幕后推手。
2024年5月，一篇发表在国际权威期刊《细胞信号》上的重磅综述《BAFF/APRIL系统的过去与现在：一项1999-2023年的文献计量学研究》，为我们系统梳理了围绕这对因子的25年研究历程。这项研究首次运用文献计量学方法，分析了全球1055篇核心论文，揭示了这一领域的研究热点、关键人物、核心发现和未来方向。
关于BAFF/APRIL的前世今生很长，因此分成上下两篇，上篇主要介绍BAFF/APRIL的机制，下篇将介绍BAFF/APRIL主要研发药物以及其该靶点的研究历史～（文章较长，建议大家多收藏慢慢看！）
一、 初识“双雄”：免疫世界的生存信号
BAFF（B细胞激活因子，也称为BLyS, TNFSF13B）和APRIL（增殖诱导配体，也称为TNFSF13A）同属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员。它们于1999年几乎同时被多个研究团队独立发现，立刻引起了免疫学界的广泛关注。
BAFF的发现：瑞士洛桑大学的Pascal Schneider团队和美国ZymoGenetics公司的团队等几乎同时报道了一种能显著刺激B淋巴细胞增殖和存活的“新型TNF样因子”，将其命名为BAFF或BLyS。
APRIL的发现：法国蒙彼利埃分子遗传学研究所的Michael Hahne团队则发现了另一种与BAFF高度同源（约48%序列相似）的因子，因其在部分癌细胞中高表达并促进增殖，被命名为APRIL。
1.1 它们的核心功能是什么？
BAFF和APRIL的核心使命是充当B淋巴细胞的“生存信号”。B细胞是产生抗体的主力军，其发育成熟需要经历严格筛选和重重关卡：
1. 骨髓中的“初筛”：未成熟B细胞在骨髓中诞生，并经历第一次“质检”，清除掉可能攻击自身（产生自身抗体）的“危险分子”。
2. 外周（脾脏等）的“终考”：通过骨髓初筛的B细胞（称为过渡期B细胞，包括T1、T2、T3阶段）迁移到脾脏等外周淋巴器官，经历最终的成熟考验。此时，BAFF通过其专属受体BAFF-R（BR3）发出关键生存信号，帮助T2 B细胞存活并分化为成熟的、有功能的初始B细胞（Naive B cells）。没有BAFF的信号，这些过渡期B细胞就会凋亡。
图 B细胞经历一系列成熟和选择的过程，并通过产生抗体来应对外来抗原，在适应性免疫系统中发挥关键作用。B细胞能够分化成短寿命的浆细胞/浆母细胞和长寿命的浆细胞，后者负责产生免疫球蛋白，包括IgA。HSC：造血干细胞。
1.2 三位关键“信使”
BAFF和APRIL的信号需要传递给细胞内部的“指令中心”，它们通过结合细胞表面的三种受体来实现：
1. BAFF-R (BR3/TNFRSF13C)：BAFF的主要受体，对BAFF具有高度特异性和亲和力。它是调节外周B细胞成熟和存活（尤其是T2到成熟B细胞阶段）的核心开关。缺乏BAFF-R的小鼠，外周成熟B细胞几乎完全缺失。
2. TACI (TNFRSF13B)：既能结合BAFF，也能结合APRIL，且亲和力相当。它在脾脏T2细胞、边缘区B细胞、记忆B细胞和活化B细胞上表达。TACI信号更为复杂，既能正向调节B细胞活化和抗体类别转换（如产生IgA、IgG），也扮演着“刹车”角色，抑制过度的B细胞活化（TACI缺失小鼠会出现B细胞过度增殖和淋巴增生性疾病）。
3. BCMA (B细胞成熟抗原/TNFRSF17)：主要结合APRIL（亲和力更高），在终末分化的长寿浆细胞（抗体工厂）上高表达。它的核心作用是维持浆细胞的长期存活，确保机体能持续产生保护性抗体。在骨髓瘤细胞中，BCMA也异常高表达，促进癌细胞生存。
1.3 表达来源：不仅仅是免疫细胞
最初认为BAFF/APRIL主要由巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞产生。然而，后续研究发现，脂肪细胞、角质形成细胞、神经细胞、破骨细胞以及肾脏细胞（如肾小球系膜细胞、足细胞） 等多种非免疫细胞也能表达和分泌这些因子。这意味着BAFF/APRIL系统的影响远超传统免疫范畴，深入到代谢、神经、骨骼和肾脏等多个生理病理过程。
图 BAFF和APRIL对免疫稳态的影响。BAFF和 APRIL由免疫细胞和非免疫细胞产生；然而，同源受体的表达仅限于特定的免疫细胞。BAFF-APRIL 与相应受体的结合调节细胞分化、增殖、存活和效应功能。HSPG：硫酸肝酸蛋白聚糖。
二、 失控的“双雄”：疾病背后的关键推手
当BAFF和/或APRIL的表达异常升高时，原本维持平衡的生存信号就会变成破坏性的“死亡信号”，导致多种严重疾病：
2.1 自身免疫性疾病：打破“自我耐受”的界限
系统性红斑狼疮（SLE）：这是研究最深入的领域。在SLE患者和小鼠模型中，血清和肾脏中BAFF/APRIL水平显著升高，且与疾病活动度（如狼疮性肾炎严重程度）正相关。过量的BAFF/APRIL打破了B细胞的“耐受”机制，“拯救”了本该被清除的自身反应性B细胞，导致其存活、增殖并产生大量攻击自身组织的致病性自身抗体（如抗双链DNA抗体），形成免疫复合物沉积，引发组织损伤（如肾炎、皮疹、关节炎）。部分SLE患者的APRIL基因多态性也与疾病易感性相关。
图 BAFF在SLE致病机制。
类风湿关节炎（RA）：患者关节滑液和滑膜组织中BAFF/APRIL水平升高。除了免疫细胞，滑膜成纤维细胞成为局部BAFF/APRIL的重要来源。它们驱动关节内B细胞增殖和活化，参与炎症和关节破坏。BAFF转基因小鼠会出现关节炎症状，而阻断BAFF/APRIL（如使用TACI-Ig）在动物模型中能缓解关节炎。
干燥综合征（SS）：患者唾液腺中BAFF水平异常升高，B细胞浸润显著。BAFF转基因小鼠也表现出唾液腺淋巴细胞浸润和唾液分泌减少，高度模拟了人类SS的病理特征。血清BAFF水平是SS的重要生物标志物。
IgA肾病（IgAN）：APRIL水平升高与IgAN的发生发展密切相关。APRIL促进产生IgA的B细胞活化和IgA抗体的异常糖基化，导致异常的IgA分子形成免疫复合物沉积在肾脏肾小球系膜区，引发炎症和损伤。扁桃体B细胞在TLR9刺激下会异常高表达APRIL，被认为是IgAN发病的重要环节。
图 BAFF/APRIL在lgAN致病机制“四重打击”中的角色。在粘膜相关淋巴组织中，抗原被抗原呈递细胞（例如树突状细胞）吸收，导致幼稚B细胞活化和类别转换重组 (CSR)，形成定型的IgA B细胞，而这需要T细胞依赖性 (TD) 或T细胞非依赖性 (TID) 共刺激信号。B细胞活化因子 (BAFF) 和增殖诱导配体 (APRIL) 属于肿瘤坏死因子超家族，在驱动TD和TID CSR，从而促进IgA B细胞的产生中发挥关键作用。IgAN的发病机制与B细胞活化和CSR异常有关，这会导致缺乏半乳糖的IgA1 (Gd-IgA1)（Hit 1）的产生增加，以及随后针对Gd-IgA1的自身抗体（Hit 2）的合成。含有致病性 IgA1 的免疫复合物的形成（Hit 3）会引起炎症，从而导致肾小球损伤（Hit 4）。
其他：多发性硬化（MS）、重症肌无力（MG）等疾病中也观察到BAFF/APRIL系统的异常活化。
2.2 恶性肿瘤：为癌细胞“保驾护航”
B细胞淋巴增殖性疾病：
慢性淋巴细胞白血病（CLL）：肿瘤微环境中的基质细胞等产生过量BAFF/APRIL，通过结合白血病细胞上的受体（如BAFF-R），促进癌细胞的生存和抵抗凋亡（上调Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白）。
多发性骨髓瘤（MM）：骨髓瘤细胞高度依赖微环境中的BAFF/APRIL（尤其是通过BCMA）维持生存。可溶性BCMA（sBCMA）水平升高是MM的重要预后标志物和治疗靶点。
淋巴瘤（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤）：肿瘤细胞本身或其微环境高表达BAFF/APRIL及其受体，形成自分泌/旁分泌环路，促进肿瘤生长和免疫逃逸。
实体瘤：
结直肠癌（CRC）：肿瘤细胞高表达APRIL（而非BAFF）。APRIL通过结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）等，促进癌细胞增殖、粘附、迁移和侵袭。敲低APRIL基因能显著抑制CRC细胞的恶性行为。
胰腺癌（PA）：研究结果有分歧，部分显示BAFF或APRIL升高与肿瘤进展、侵袭和不良预后相关。BAFF可能通过浸润B细胞影响肿瘤微环境，促进上皮间质转化（EMT）。
肝细胞癌（HCC）：血浆BAFF水平升高与HBV相关HCC的肿瘤侵袭性和不良预后相关。BAFF还参与介导索拉非尼耐药HCC细胞的侵袭迁移和化疗抵抗。APRIL对某些HCC细胞系有抑制增殖（阻滞于G2/M期）的作用，机制复杂。
2.3 器官移植：影响移植命运的“隐形之手”
B细胞及其产生的抗体在器官移植排斥，尤其是抗体介导的排斥反应（AMR） 中扮演关键角色。BAFF/APRIL系统被证明与此密切相关：
移植前/后BAFF水平升高：多项研究表明，肾移植受者移植前高血清BAFF水平，或移植后BAFF水平持续升高，与发生AMR、移植肾功能下降和移植物存活率降低的风险显著增加相关。高BAFF水平往往伴随抗HLA抗体（尤其是新发供者特异性抗体，DSA）的多样性和水平升高。
APRIL与IgA肾病复发：在肾移植受者中，APRIL（而非BAFF）水平升高与移植肾IgA肾病复发显著相关。
2.4 免疫缺陷：信号缺失的困境
普通变异型免疫缺陷病（CVID）和选择性IgA缺乏症：约8-10%的CVID患者携带TACI基因突变（最常见的是C104R和A181E）。这些突变损害了TACI传递BAFF/APRIL信号的能力，导致B细胞功能受损，抗体类别转换（尤其是向IgA、IgG的转换）缺陷，患者表现为低丙种球蛋白血症、反复感染和易患自身免疫病。少数CVID病例也发现BAFF-R基因突变（如P21R），导致B细胞数量减少和低IgM/IgG。
参考资料：