当足够强度的伤害性刺激发生时，伤害感受器会将相应的信号传入大脑皮质负责疼痛管理的相应区域，进而对疼痛信号进行管理及做出相应的疼痛反应。从疼痛的传输到疼痛的感知，这一过程在不同的水平都可能被内源或外源性因素打断。外源性刺激（机械或其他化学伤害）和内源性炎症介质，如缓激肽、组胺、前列腺素和白细胞介素都具有很强激活疼痛感受器的作用，而且，频繁地作用，会使得痛觉感受器的刺激阈值降低，变得更加敏感。
疼痛的适应性不会发生在肌肉骨骼系统中，而这意味着患者不可能适应肩、膝、背部的疼痛，相反疼痛阈值的测量表明：持续的刺激会导致感受器的敏感化。感受器的敏感化可以发生在炎症过程当中，由一系列病因导致，例如外伤、活动期的关节炎、感染或风湿性关节炎。同时，巨噬细胞在炎症过程中也会活化（通过淋巴因子），作为细胞反应的一部分，由T淋巴细胞释放抗原刺激。巨嗜细胞生成前列腺素、白三烯和细胞因子、炎症反应通过这些炎症因子扩散到其他细胞（内皮细胞、成纤维细胞；通常两种炎症介质的联合，会加强炎症反应，例如前列腺素E2和缓激肽。（导致外周敏化：背根神经节异常放电，频率增加）
在炎症性疼痛研究中，疼痛常由自身免疫疾病、组织损伤和感染引起，正常情况下，伤害感受器感知有害刺激触发保护性疼痛。然而，炎症期间免疫细胞释放的介质降低了伤害感受器的激活阈值，导致外周敏化和疼痛加剧。尽管非甾体抗炎药有效，但长期使用有副作用，因此需要新的神经免疫靶点。
然而，由于炎症组织中免疫细胞的种类繁多且时间动态复杂，我们对外周敏化的免疫机制的理解仍然有限。免疫反应的质量也由伤害类型决定。此外，背根神经节（DRG）中的感觉神经元是一个异质群体，可能对不同的免疫配体产生不同的反应。因此，炎症性疼痛敏感性是各种免疫细胞在特定损伤情况下产生的多种配体作用于不同神经元群体的累积结果。慢性疼痛几乎都涉及神经问题！慢性疼痛核心问题是外周敏化和中枢敏化！而处理背根神经节异常放电是解决感觉传入异常重要靶点！（夏天无注射液延胡索乙素可以明确抑制背根神经节异常放电）
注：因为刺激阈值的降低，肌肉骨骼系统中致敏的痛觉神经元即使对最小的外部影响（如正常的关节运动、温暖、寒冷、温度变化）也会产生反应。
只有当炎症出现时、基些伤害感受器才会激活。这些机械感受器，即所谓的静默或者休眠的伤感受器，只有在某些敏感条件（例如炎症前列腺素PGE2）刺激下，敏化了机械传入信号。
受到刺激的伤害感受器会释放出神经肽类物质，包括：P物质、降钙素生成肽、一氧化氮、缓激肽和其他血管活性物质。如果敏化的感受器处理疼痛信号，会导致恶性循环。长期致敏的感受器会对肌张力产生持久的改变，作为反射性保护姿势的一部分，而肌紧张反过来作为内源性刺激作用于致敏感受器。即使当外源性刺激消失时，这种恶性循环仍然存在！
骨科对于疼痛治疗和疼痛恶性循环治疗的方法首先是要处理致敏的感受器（2）及传入神经纤维（3），继而处理疼痛的传输（4）。然后，它的首要目的是通过减少肌张力影响运动反射。在疼痛过程的起始，也就是在恶性循环和慢性化开始之前，即对疼痛刺激本身和痛觉感受器进行主要干预是有意义的。（在神经敏化前抑制伤害性持续刺激）
疼痛慢性化是通过基因活化的形式。神经细胞对于一个重复多次的相同刺激的反应更加高效，这种能力近日被视为记忆形成的重要因素，例如当动作在反复练习后会变得更加精准有效。在神经药理学及分子生物技术领域中对脊髓神经细胞反应已得到一些研究结果，特别是神经细胞是如何“记忆”疼痛刺激和相应地做出过度反应，以及通过药物的使用来预防这一过程！
某些特定基因的活化对于疼痛慢性化十分重要。这会导致新的受体及离子通道的合成，以及刺激或抑制个别神经递质的产生。分子生物学研究证实：所谓的原癌基因（即刻早期基因）的表达是通过疼痛刺激增加神经元兴奋性激活的。
疼痛记忆（神经元学习和记忆了刺激信号）的形成最初起始于神经细胞对于反复重复刺激会引起后角神经元的持续增强放电。而中枢神经系统中的疼痛细胞则会表现出更高频次的放电、肌肉骨备系统中一些特定的损伤（例如，张力、压力、伤害感受器和神经病变）作为刺激，也可以改变神经元的表型。
疼痛治疗的目标是减轻这些类型的损伤，并进行病因治疗，比如调整姿势以减轻疼痛，阻断外周伤害感受器和疼痛信号的传导。
这至少可以在某些病例中，从形态学、神经生理学或遗传学水平上阻止或逆转复杂的疾病发展进程
注：当疼痛尚未成为慢性疼痛时，慢性化过程可以通过局部麻醉药或夏天无注射液减少疼痛的康复训练来预防和逆转。
自发激活的脊髓和小脑神经元产生的内源性阿片类物质可以降低即刻早期基因的表达，并且抑制神经细胞对疼痛刺激的活化。这恰恰可以阻止疼痛的慢性化。