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轴向手性化合物由于其独特的手性结构，在不对称催化、手性医药应用、手性光电材料的设计和天然产物结构等诸多领域中展现出重要的应用价值。其中，官能团化的轴向手性联芳基化合物，尤其是具有C₂对称轴的1,1′-联-2-萘酚(BINOL)和1,1′-联萘二胺（BINAM），因其刚性骨架和优异的立体控制能力，已被广泛用于手性配体和手性催化剂的设计与开发。相比之下，C₁对称结构的2-氨基-2′-羟基-1,1′-联萘（NOBIN）及其类似物的合成方法发展相对滞后，限制了其在不对称合成中的进一步应用。随着不对称催化策略的不断发展，多种高效构建轴手性NOBIN类化合物的方法被陆续报道。例如，通过联芳基化合物去对称化、动力学拆分（KR）或者动态动力学拆分（DKR）策略，以及通过氧化交叉偶联反应和直接芳基化反应等手段构建结构多样化的NOBIN骨架，均取得了一定的进展。这些方法主要集中于具有六元芳环结构的NOBIN类化合物，然而，关于含五元杂芳环骨架的轴手性NOBINs研究较为有限，相关高效构建方法亟待开发。造成上述差异的主要原因在于五元杂芳环中构建稳定轴向手性的挑战：由于杂环上邻位取代基与中心轴之间的距离相对较远，导致分子的构象稳定性不足，手性轴的旋转能垒显著降低。尽管通过引入较大邻位取代基可在一定程度上提高轴向手性的稳定性，但同时也可能对反应活性产生不利影响，进一步加剧了该类分子的构建难度。因此，实现具有五元杂芳环结构的轴手性NOBINs的高效不对称合成仍面临较大挑战，值得深入地研究和探索（图1）。

图1. 官能团化的轴向手性联芳基化合物（来源：Chin. J. Chem.）

近年来，通过引入分子内氢键增强轴稳定性已成为构筑结构复杂且挑战性较高的C−N键轴手性化合物的有效策略之一。例如，美国加州大学圣地亚哥分校的Gustafson等人报道了一类N-芳基萘醌（类似于二芳胺骨架）的对映选择性卤化反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2198），其中产物中的五元环N–H⋯O氢键有效地提升了分子的消旋能垒，达到≥30 kcal/mol。类似地，上海交通大学的陈志敏课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211782）、青岛大学的刘人荣课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202212846）、南开大学的李鑫课题组（ACS Catal. 2024, 14, 1183）以及长沙理工大学罗维纬课题组（Eur. J. Org. Chem. 2025, 28, e202500159）等也独立报道了利用不同类型的分子内氢键（如N–H⋯S、N–H⋯O或N–H⋯N）构筑轴手性C−N键的高效策略，相关氢键作用显著提高了轴手性化合物的构型稳定性。与此形成鲜明对比的是，利用分子内氢键构建C–C轴手性化合物的方法目前报道较少。这主要是因为对许多芳香C–C键轴而言，分子内氢键往往使手性轴两端趋向平面构型反而降低了旋转能垒。如英国牛津大学的Smith等人的研究发现（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 2795），邻位含羟基的芳基酰胺通过形成O–H⋯N分子内氢键，会稳定手性轴发生消旋化的过渡态，从而降低旋转能垒。可见，进一步探索和发展基于分子内氢键调控C–C键手性轴稳定性的策略，将为轴手性化合物的精准构筑和应用开辟新的方向（图2）。

图2. 氢键作用调控的轴稳定性（来源：Chin. J. Chem.）

长沙理工大学罗维纬课题组长期致力于非共价相互作用对轴向手性分子稳定增强机制的研究（Org. Lett. 2024, 26, 2564；Org. Chem. Front. 2024, 11, 6819; Eur. J. Org. Chem. 2025, 28, e202500159）。在前期工作的基础上，发展了手性磷酸催化的5-氨基异噁唑与醌类底物的不对称交叉偶联反应（图3），用于构建具有NOBIN骨架的轴手性芳基异噁唑，相关研究成果在线发表于Chinese Journal of Chemistry期刊上（Chin. J. Chem. 2025, 43, 2661–2668）。

图3. 研究概况（来源：Chin. J. Chem.）

作者首先尝试了3-苯基取代异噁唑与醌类底物在手性磷酸催化剂(R)-TRIP存在下的反应性能。实验表明，反应经硅胶柱层析纯化后可获得目标轴手性化合物，ee值为46%，同时还分离得到28%的非手性内酰胺副产物。作者推测，交叉偶联反应所得产物的构型稳定性较差，可能导致氨基和酯基空间上靠近，从而促使分子内氨解反应的发生，生成了非手性的内酰胺环化副产物。为了验证空间位阻效应对反应构型稳定性的影响，作者进一步将异噁唑底物上的苯基替换为异丙基，结果所获目标产物的对映选择性提升至68% ee，且内酰胺副产物的生成仍无法避免。值得注意的是，当采用空间位阻更大的叔丁基取代时，反应表现出最佳的化学选择性和立体选择性，目标轴手性产物的以83%的收率和84% ee的对映选择性获得，且未检测到内酰胺副产物的生成（图4）。这些结果充分说明，较大的空间位阻对于限制产物构象变化、提高轴向构型稳定性至关重要，并且有利于构建高对映选择性的轴手性NOBIN型芳基异噁唑衍生物。

图4. 初步探究（来源：Chin. J. Chem.）

随后，作者以5-氨基异噁唑1c和醌酯2a作为标准底物，对反应条件进行了系统的筛选。如表1所示，即便在无任何催化剂的条件下，仍发生了明显的芳基化反应，目标产物以78%的产率生成（条目1），这一现象表明该反应具有显著的背景反应，凸显了在该反应中要实现高对映选择性的挑战性。令团队欣喜的是，使用BINOL衍生的手性磷酸（CPAs）作为催化剂能够有效地促进该转化，目标产物3ac的产率在74–99%之间，ee值在39–89%之间（条目2–7），表明手性催化剂不仅显著地降低了反应的活化能，提供一条更高效的反应路径，还能成功地诱导目标产物手性的生成。进一步筛选中发现，酸性较强的(R)-CPA6（3,3′-位带有强吸电子五氟苯基）表现出优秀的催化性能，目标产物3ac的产率高达99%，ee值为89%（条目7）。用H8-BINOL替换BINOL骨架可提高对映选择性至92% ee，且对产率无不利影响。为了进一步提升对映选择性，作者考察了反应温度的影响。结果显示，将温度升高至40°C时，产率保持不变，而对映选择性显著提升至94% ee（entry 12）。值得注意的是，这一趋势与大多数催化不对称反应中“升温降低对映选择性”的规律不同。因此作者推测，在较高温度下，催化路径的反应速率相对于背景反应提高地更为显著，从而有效增强了对映选择性。鉴于该催化体系的优异性能，作者进一步评估了催化剂用量的影响。结果显示，将(R)-CPA7的用量降低至2 mol%时，仍可维持相似的反应效率，产率和ee值分别为99%和94%（条目13）。此外，作者对不同溶剂对反应性能的影响进行了筛选。在所筛选的多种溶剂中，乙酸乙酯（EtOAc）表现出最佳效果，在2 mol% (R)-CPA7催化条件下即可获得99%的产率和96% ee的优异结果（条目19）。因此，作者确定了最佳反应条件。

表1. 反应条件的筛选（来源：Chin. J. Chem.）

在最优的反应条件下，作者首先对5-氨基异噁唑化合物进行了底物扩展研究。如表2所示，氮原子上引入不同的烷基取代基均能够以良好的收率和对映选择性顺利生成目标产物3ac–3ah。当氮原子上连有两个氢原子时，目标产物3ai以中等收率和对映选择性得到，表明氨基上的一定空间位阻对于提升反应催化效率和产物轴向稳定性具有重要作用。随后，作者考察了通过在异噁唑环的C3位引入其他大体积取代基替代叔丁基的效果。具体而言，将叔丁基的一个甲基替换为芳基或芳甲基取代基，仍能保持良好的反应活性，获得目标产物3aj–3am。只要取代基位阻足够大，例如1-甲基环戊基或1-金刚烷基，该芳基化反应即可稳定地获得高对映选择性的产物3an和3ao。为了尽可能减少氨解生成内酰胺副产物的情况，作者选用了醌苄酯2f作为芳基化反应的原料，用于与空间位阻较小的5-氨基异噁唑发生反应。值得注意的是，在异噁唑环上引入异丙基或苯基会略微降低目标产物3ap和3aq的产率和对映选择性。接着，作者对醌酯底物的适用性进行了系统考察。总体而言，各类烷氧基取代的醌酯均能顺利参与反应，成功生成目标产物3ba–3ha。具体来看，当酯基从甲基变为乙基、异丙基和叔丁基时，产率和对映选择性均略有下降，这表明醌酯上酯基的空间位阻对反应结果影响较小。此外，该反应体系对烯烃或溴代芳烃等官能团表现出良好的耐受性，成功获得性能良好的3fa和3ha。以C5位引入甲氧基的1,4-醌酯底物与5-氨基异噁唑1a反应时，也可以定量产率获得3ia，并保持优异的对映选择性（97% ee），表明醌酯骨架C5位的结构修饰具有良好的兼容性。值得一提的是，萘醌酯2j同样适用于该反应，目标产物3ja可在99%的产率和96%的条件下获得，进一步验证了该反应的广泛适用性。

表2. 底物的扩展（来源：Chin. J. Chem.）

同时，通过X射线晶体衍射分析确定了产物3ia的绝对构型为(aR)。晶体结构表明，相邻的羟基和酯基之间O−H···O型氢键作用，氢键距离为1.79 Å，有效地锁定了羰基的自由旋转，并牢固地锚定在芳香π体系上（图5）。这种构型排列类似于在萘环结构的peri位中引入了额外的甲氧基，显著增强了产物的空间位阻，从而大幅度提升了消旋能垒。此外，空间位阻的增加也有效地阻止了氨基和酯基的紧密接触，从而抑制了内酰胺副产物的生成。

图5. 催化产物3ia的单晶结构（来源：Chin. J. Chem.）

为了更深入理解该类新型轴手性NOBIN型芳基异噁唑的构型稳定性，作者以化合物3ac为研究对象，在两种不同的溶剂中进行了外消旋化实验。如图6所示，初始ee值为96%的3ac在60°C异丙醇中缓慢发生外消旋；而在90°C的甲苯中加热24小时后，其光学纯度几乎未发生变化。该结果表明，非质子溶剂可能比质子溶剂更有效地维持了分子内的氢键作用。作者进一步通过外消旋实验来测定其消旋能垒，3ac在异丙醇中的消旋化能垒为27.8 kcal/mol，而在均三甲苯中消旋化能垒高达34.2 kcal/mol。明显的溶剂依赖效应进一步印证，质子溶剂可能破坏NOBIN型芳基异噁唑骨架中的O−H···O 氢键，而该氢键对于限制C–C轴旋转、稳定轴向构型起到关键作用。

图6. 轴手性NOBIN型芳基异噁唑的轴稳定性考察（来源：Chin. J. Chem.）

为验证该反应体系的合成实用性，作者在4.0 mmol的规模上开展了5-氨基异噁唑1c与醌酯2a的不对称芳基化反应。如表3所示，目标产物3ac能够以95%的产率和96% ee的对映选择性获得，充分展示了该方法在大规模合成中的应用潜力。此外，产物3ac的两个羟基均被高效地三氟甲磺酰化生成产物5。作者进一步评估该衍生化的轴手性NOBIN型芳基异噁唑的构型稳定性。结果显示，在两种不同类型的溶剂中均未观察到显著的溶剂依赖效应，可能归因于分子内氢键作用的消除。此外，即使在160°C下加热8小时，其光学纯度依然保持不变，可归因于三氟甲磺酸酯取代后所带来的更强空间位阻效应，相较于原先的酚羟基更能有效阻碍轴向旋转。

表3. 实用性考察（来源：Chin. J. Chem.）

为了进一步了解反应机理，作者做了一些机理考察实验（表4）。首先，当将N-乙氨基替换为N,N-二乙氨基时，产率显著下降至11%，对映选择性也大幅降低至20% ee，表明手性磷酸催化剂与底物N−H基团之间的氢键相互作用在手性诱导过程中发挥着关键作用。此外，将N-乙氨基替换为Boc-氨基后，未检测到产物的生成，说明吸电子基团可能削弱了异噁唑C4位的亲核性，从而抑制反应的进行。另一方面，非线性效应实验结果表明，产物3ac的ee值与所用催化剂(R)-CPA7的ee值呈线性关系，表明在决定产物对映选择性的过渡态中，可能仅涉及一个催化剂分子的反应机制。因此，作者推测异噁唑底物中的N−H键与醌酯中的羰基氧原子可能分别与双功能手性磷酸形成氢键作用，从而共同调控反应的活性与对映选择性。同时，在1,4-加成过程中，手性磷酸还可能充当手性质子梭，促进质子从N−H基团向羰基氧的迁移，同时形成稳定的分子内O−H···O型氢键。最终，在芳构化驱动或手性磷酸作用下，通过双质子迁移过程实现了中心手性向轴向手性的转化，同时形成轴向手性NOBIN型芳基异噁唑。

表4. 机理考察实验（来源：Chin. J. Chem.）

综上所述，作者开发了一种高效合成轴向手性NOBIN型芳基异噁唑的新方法。在温和反应条件下，手性磷酸催化5-氨基异噁唑与醌酯之间的不对称芳基化反应，以优异的产率和高对映选择性得到目标产物。该方法不仅合成简便，且具有良好的官能团兼容性，充分展示了其在有机合成中的实用价值。单晶衍射结果揭示了产物中存在分子内O−H···O氢键作用，有效稳定了其轴向构型；这一构型特征也通过热外消旋实验得到了进一步验证。同时，该骨架结构在非质子溶剂中具有极高的构型稳定性，而在质子溶剂中则容易发生外消旋化，表现出显著的溶剂依赖性。这种半静态或动态的溶剂依赖效应不仅为开发氢键参与的阻转异构体及其手性应用提供了新思路，也为其后稳定保存与衍生化实验提供了重要参考。

该工作以“Atroposelective Synthesis of Isoxazole-Derived Amino Alcohols via Organocatalytic Arylation Reaction”为题发表在Chinese Journal of Chemistry期刊上（Chin. J. Chem. 2025, 43, 2661–2668. DOI: 10.1002/cjoc.70173）。研究工作得到国家自然科学基金（No. 22201022）和湖南省自然科学基金（2024JJ5011）的大力资助。长沙理工大学化学与医药工程学院研究生刘靓完成主要实验工作，罗维纬博士为论文的通讯作者。课题组实验条件优越，经费充足，氛围融洽，欢迎有志于有机合成化学方法学研究的优秀学生报考本课题组！

The Authors

Left to Right: Liang Liu, Hui Wang, Ting Han, Wenkun Luo, Chao Liu, Jun Zhou, Weiwei Luo