微精选

背景介绍：  

    在临床中NT-proBNP/BNP一直是作为筛查和诊断心力衰竭的重要实验室指标，然而在一些情况下，其准确性明显下降，一项来自梅奥诊所的研究者对其在射血分数保留型心力衰竭中的准确性进行了研究。

    射血分数保留型心力衰竭（Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, HFpEF）占所有心力衰竭的近50%，但其诊断始终面临挑战。传统的生物标志物如NT-proBNP在急性心力衰竭中具有高敏感性和特异性，但在HFpEF患者中，由于肥胖、心房颤动（AF）等因素的影响，其诊断性能显著下降。目前的指南推荐的NT-proBNP阈值（如排除阈值<125 pg/mL）在门诊慢性呼吸困难患者中的误诊率较高，亟需优化。这项来自梅奥诊所的多中心队列研究，探索基于体重指数（BMI）和AF状态分层的NT-proBNP诊断阈值的新思路，以提高HFpEF的诊断准确性。

1、研究设计：

     研究涉及到两个主要研究队列：推导队列（derivation cohort）和多个验证队列（validation cohorts）。推导队列用于确定NT-proBNP的最佳截断值，而验证队列则用于验证这些截断值的有效性和普遍性。推导队列包括414名患者，（65%为HFpEF，35%为非心源性呼吸困难），通过运动导管检查（侵入性血流动力学检测）明确诊断，用于确定NT-proBNP的最佳截断值。而验证队列包括来自不同国际医疗中心的多个队列，验证队列1~3分别纳入560、207、77名患者，均通过运动导管检查确诊。验证队列4~6分别纳入260、447、517名患者，通过其他方法（静息导管、既往心衰住院史、运动超声心动图），验证截断值的广泛适用性。非肥胖日本队列（Cohort 3）纳入77名日本患者，BMI较低，用于验证截断值在不同种族和肥胖程度人群中的表现。推导队列中的缺失数据采用随机森林插补法处理。

    研究通过运动导管检查（exercise catheterization）作为金标准来明确HFpEF或非心源性呼吸困难（NCD）的诊断。HFpEF定义为静息或运动时肺动脉楔压（PCWP）升高（静息≥15 mmHg，运动≥25 mmHg），非心源性呼吸困难（NCD）需满足正常血流动力学指标。    

    此研究收集了年龄、性别、BMI、糖尿病、高血压、房颤（AF）、肾功能（肌酐、eGFR）、超声心动图参数（左室射血分数、左房容积指数、E/e’比值等）以及NT-proBNP水平等基线特征。这些数据用于比较HFpEF患者和NCD患者的差异，并分析NT-proBNP的诊断性能。

2.统计学方法：

      统计分析方法方面，该研究使用了逻辑回归模型来确定NT-proBNP在不同BMI分层（<35 kg/m²和≥35 kg/m²）下的诊断准确性。通过计算敏感性、特异性、阳性似然比（LR ）和阴性似然比（LR-），评估不同NT-proBNP截断值（如<50 pg/mL用于排除，≥220或≥500 pg/mL用于确诊）的效果，并进行了多重验证，确保结果的稳定性和准确性。

    研究还特别关注了肥胖（BMI≥35 kg/m²）和房颤（AF）对NT-proBNP诊断性能的影响。例如，发现肥胖患者的NT-proBNP水平普遍较低，因此需要调整截断值以提高诊断准确性。而房颤患者中HFpEF的患病率极高（约98%），导致NT-proBNP在此类患者中的增量诊断价值有限。

     此外，该研究使用贝叶斯分析，评估不同测试概率下的NT-proBNP的应用效果，强调在中度预测试概率患者中，NT-proBNP的诊断价值最大。通过H₂FPEF评分系统，研究进一步验证了NT-proBNP截断值在不同临床情境下的适用性。

     目前欧洲心脏病协会（ESC）心衰指南推荐的排除临界值（NT-proBNP<125 pg/mL）对体重指数(BMI)<35 kg/m²者敏感性为82%，当BMI≥35 kg/m²时敏感性降至67% 。采用更低排除阈值NT-proBNP<50 pg/mL时，BMI<35 kg/m²组显示出良好敏感性—97% ，而BMI≥35 kg/m²组敏感性下降至86%；该诊断阈值在验证队列1和2中也得到验证 ( BMI<35 kg/m²组分别为91%和86%； BMI≥35 kg/m²组为80%和84%)。

     现行基于年龄和BMI分层制定的确诊阈值特异性仅为65%。确诊阈值NT-proBNP≥500 pg/m在BMI<35 kg/m²组特异性达85%，(验证队列中分别为87%和90%)，而BMI≥35 kg/m²组特异性达100%(验证队列中分别为93%和100%)。对于BMI≥35 kg/m²患者，采用更低确诊阈值(≥220 pg/mL)仍保持良好特异性88%，验证队列中为93%。

    验证队列3~6组结果具有一致性(当NT-proBNP<50 pg/mL敏感性93%-98%；≥500 pg/mL特异性82%-89%)。NT-proBNP对房颤病史患者无额外鉴别价值；在本研究队列中，≥98%合并房颤的呼吸困难患者最终确诊为射血分数保留型心衰(HFpEF)。

本文启示：

     我们在临床工作中也经常容易分不清楚呼吸困难到底是心源性还是非心源性，通常依赖于NT-proBNP/BNP对患者进行诊断。而这篇文章对于NT-proBNP在临床HFpEF的诊断应用效果做出了详细的研究，研究团队自己说道：“ 使用目前NT-proBNP截断值来诊断和排除心衰具有不可接受的错误率”。这篇文章提示我们，临床中要意识到使用NT-proBNP/BNP并不能完全确诊/排除心力衰竭。这篇文献中的研究方法和统计学方法也值得学习。