创伤愈合（wound healing）是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，是包括各种组织的再生和肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合。创伤愈合包括细胞的迁移、细胞外基质重构和细胞增殖三个基本过程。表现出各种过程的协同作用。
皮肤创伤愈合
一、 皮肤创伤愈合的基本过程
最轻度的创伤仅限于皮肤表皮层，可通过上皮再生愈合。稍重者有皮肤和皮下组织断裂，并出现伤口；严重的创伤可有肌肉、肌腱、神经的断裂及骨折。损伤部位的固有组织细胞以及血小板和嗜碱性粒细胞在损伤发生后释放修复介质，从而启动细胞的迁移。这些介质的作用包括：
①调节血管渗透性；
②降低受损组织级联反应；
③启动修复级联反应。
下面以皮肤手术切口为例，叙述创伤愈合的基本过程。
（一）伤口的早期变化
伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血，数小时内便出现炎症反应，表现为充血、浆液渗出及白细胞游出，故局部红肿。早期白细胞浸润以中性粒细胞为主，3 天后转为巨噬细胞为主。伤口中的血液和渗出液中的纤维蛋白原很快凝固形成凝块，有的凝块表面干燥形成痂皮，凝块及痂皮起着保护伤口的作用。
（二）伤口收缩
2～3 天后边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14 天左右停止。伤口收缩的意义在于缩小创面。不过在各种具体情况下，伤口缩小的程度因伤口部位、伤口大小及形状而不同。伤口收缩是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起的，而与胶原无（三）肉芽组织增生和瘢痕形成
大约从第3 天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管大约以延长0.1～0.6mm/d 的速度增长。其方向大都垂直于创面，并呈袢状弯曲。肉芽组织中没有神经，故无感觉。第5～6 天起成纤维细胞产生胶原纤维，其后一周胶原纤维形成甚为活跃，以后逐渐缓慢0下来。随着胶原纤维越来越多，出现瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。可能由于局部张力的作用，瘢痕中的胶原纤维最终与皮肤表面平行。
⒈.肉芽组织（granulation tissue）由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎症细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽。
镜下可见大量由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，对着创面垂直生长，并以小动脉为轴心，在周围形成袢状弯曲的毛细血管网。新生毛细血管的内皮细胞核体积较大，呈椭圆形，向腔内突出。在此种毛细血管的周围有许多新生的成纤维细胞，此外常有大量渗出液及炎症细胞（图1、图2）。
图1 肉芽组织镜下结构（低倍）
肉芽组织：多量新生的毛细血管（↑），组织深部毛细血管数量减少，可见大量成纤维细胞及胶原纤维（△）。
图2 新生毛细血管和炎症细胞
肉芽组织局部：大量新生毛细血管，毛细血管间可见成纤维细胞及炎症细胞浸润
炎症细胞中常以巨噬细胞为主，也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞。巨噬细胞能分泌PDGF、FGF、TGF-β、IL-1 及TNF，加上创面凝血时血小板释放的PDGF，进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生。巨噬细胞及中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片，这些细胞破坏后释放出各种蛋白水解酶，能分解坏死组织及纤维蛋白。
肉芽组织中一些成纤维细胞的胞质中含有肌动蛋白等肌细胞功能相关蛋白，此种细胞除有成纤维细胞的功能外，尚有平滑肌细胞的收缩功能，因此称其为肌成纤维细胞（myofibroblast）。成纤维细胞产生基质及胶原。早期基质较多，以后则胶原越来越多。
肉芽组织的作用及结局：
肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用：①抗感染保护创面；②填补创口及其他组织缺损；③机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。
肉芽组织在组织损伤后2～3 天内即可出现，自下向上（如体表创口）或从周围向中心（如组织内坏死）生长推进，填补创口或机化异物。
随着时间的推移（如1～2 周），肉芽组织按其生长的先后顺序，逐渐成熟。其主要形态标志为：
间质的水分逐渐吸收减少；炎症细胞减少并逐渐消失；部分毛细血管管腔闭塞、数目减少，按正常功能的需要少数毛细血管管壁增厚，改建为小动脉和小静脉；成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维，同时成纤维细胞数目逐渐减少、胞核变细长而深染，变为纤维细胞（图3）。时间再长，胶原纤维量更多，而且发生玻璃样变性，细胞和毛细血管成分更少。至此，肉芽组织成熟为纤维结缔组织，并且逐渐转化为老化阶段的瘢痕组织。
图3 纤维细胞和胶原纤维
肉芽组织局部：大量胶原纤维，其间可见梭形的成纤维细胞，毛细血管较少
⒉.瘢痕组织的形态及作用
瘢痕（scar）组织是指肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织。此时组织由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成。纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变。纤维细胞很稀少，核细长而深染，组织内血管减少。大体上局部呈收缩状态，颜色苍白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性。
瘢痕组织的作用及对机体的影响
⑴瘢痕组织的形成对机体有利的一面 包括：
①它能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起来，可使组织器官保持完整性。
②由于瘢痕组织含大量胶原纤维，虽然没有正常皮肤的抗拉力强，但比肉芽组织的抗拉力要强得多，因而这种填补及连接也是相当牢固的，可使组织器官保持其坚固性。如果胶原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏弹性，则可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成疝，在心室壁可形成室壁瘤。
⑵瘢痕组织的形成对机体不利或有害的一面，包括：
①瘢痕收缩。特别是发生于关节附近和重要器官的瘢痕，常常引起关节挛缩或活动受限，如十二指肠溃疡瘢痕可引起幽门梗阻。瘢痕收缩的机制可能是其中的水分丧失或含有肌成纤维细胞。
②瘢痕性粘连。特别是在器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连，常常不同程度地影响其功能。器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变，可发生器官硬化。
③瘢痕组织增生过度，又称肥大性瘢痕。如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为瘢痕疙瘩（keloid）（ 临床上又常称为“蟹足肿”）。一般认为与体质有关；也也可能与瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大细胞分泌生长因子，使肉芽组织增长过度有关。
瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下，可以逐渐地分解、吸收，从而使瘢痕缩小、软化。胶原酶主要来自成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞。因此，要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上，阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中胶原的分解与吸收。
⒊.肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制
肉芽组织在组织损伤后2～3 天内即可出现，最初是成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，随着时间的推移，逐渐形成纤维性瘢痕，这一过程包括：①血管生成；②纤维化，包括成纤维细胞迁移和增殖、细胞外基质积聚；③组织重构。
⑴ 血管生成的过程
血管生成包括一系列步骤（图4）：
图4 出芽式血管生成PD
①基底膜溶解；②细胞移动和趋化；③细胞增生；④细胞管腔形成、成熟及生长抑制；⑤细胞间通透性增加
①原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移；②内皮细胞向刺激方向迁移；③位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟。后者包括生长停止、形成毛细血管管腔和内皮细胞外侧出现新的细胞成分。在毛细血管外出现周细胞。在较大的血管外出现平滑肌细胞以支撑管腔，维持内皮细胞和周细胞的功能。
所有这些步骤均由生长因子、细胞和细胞外基质间的相互作用调控。
1）生长因子和受体
许多生长因子均具有促进血管生成活性，VEGF和血管生成素（angiopoietin）在血管生成中发挥特殊作用。多种间叶细胞均能分泌生长因子，但具有酪氨酸激酶活性的受体则主要存在于内皮。在血管发育的早期，VEGF 与血管内皮细胞上的VEGF受体之一VEGFR2 结合，介导内皮细胞增殖和迁移，然后，VEGF 与另一个受体（VEGFR1）结合并引起毛细血管管腔形成。进一步的血管生成则依赖于血管生成素（Ang1 和Ang2）的调控，Ang1 与内皮细胞上的称为Tie2 的受体相互作用，使内皮细胞外侧出现新的细胞，这种新的细胞维持新生血管的稳定；Ang1 和Tie2 的相互作用还可促进血管的成熟，使其从简单的内皮细胞构成的管腔，成为更精细的血管结构并维持内皮细胞处于静止状态。
发育成熟组织的生理性血管生成（如子宫内膜增殖）和病理性血管生成（如慢性炎症、创伤愈合、肿瘤、视网膜病变和早熟等）过程中，VEGF 作用最为重要。VEGF 的表达可由一些细胞因子和生长因子如TGF-β、PDGF、TGF-α 等诱导，而更令人关注的是，缺氧也是引起VEGF 高表达的重要介导因子。
其他一些生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、PDGF、TGF-β 及其相应受体在血管发育成熟和重构中也发挥重要作用。
2）细胞外基质
血管生成的关键环节是内皮细胞的运动和直接迁移。这些过程由几类蛋白调控，包括：
①整合素：特别是αγβ3。它对新生血管的形成和稳定尤为重要；
②基质- 细胞蛋白：包括血栓黏合素1（thrombospondin 1）和细胞黏合素C，它们可导致细胞与基质的相互作用失衡，从而促进血管新生；
③蛋白水解酶：纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶在内皮细胞迁移过程中发挥重要作用。
另外，这些蛋白酶水解细胞外基质所产生的水解片段也对血管生成起调节作用。如内皮抑素（endostatin）为一种特殊类型的胶原小片段，可抑制内皮细胞增殖和血管形成。
⑵ 纤维化
在富含新生血管和疏松细胞外基质的肉芽组织内发生纤维化的过程是：①损伤部位的成纤维细胞迁移和增殖；②细胞外基质积聚。
1） 成纤维细胞迁移和增殖
肉芽组织富含新生血管。VEGF 除可促进血管生成外还能增加血管的通透性。血管通透性的增高导致血浆蛋白如纤维蛋白原和血浆纤维粘连蛋白在细胞外基质中积聚，为生长中的成纤维细胞和内皮细胞提供临时基质。多种生长因子可启动成纤维细胞向损伤部位的迁移及随之发生的增殖，包括TGF-β、PDGF、EGF、FGF 和促纤维化性细胞因子如IL-1 和TNF-α。
这些生长因子来源于血小板和各种炎症细胞以及活化的内皮细胞。在肉芽组织中，巨噬细胞除是清除细胞外碎片、纤维蛋白和其他外源性物质的重要细胞外，还对TGF-β、PDGF 和FGF 的表达有正反馈调节作用，因而促进成纤维细胞的迁移和增殖。若有适当的趋化性刺激，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞数量也相应增加。每种细胞皆可直接或间接地调节成纤维细胞的迁移和增殖。TGF-β 在纤维组织积聚中发挥多种作用，所以被认为是引起感染性纤维化的最重要的生长因子。肉芽组织中大多数细胞都可产生TGF-β，引起成纤维细胞迁移和增殖、胶原和纤维粘连蛋白合成增加、金属蛋白酶对细胞外基质的降解作用降低。TGF-β 对单核细胞具有趋化性并引起血管生成。例如，在许多人和实验性动物的慢性纤维化性疾病中，证明其组织中TGF-β 的表达明显增强。
2）细胞外基质积聚
在修复过程中，增生的成纤维细胞和内皮细胞的数量逐渐减少。成纤维细胞开始合成更多的细胞外基质并在细胞外积聚。纤维性胶原是修复部位结缔组织的主要成分，对创伤愈合过程中张力的形成尤为重要。胶原的合成早在3～5 天即开始出现，并根据创口的大小可持续数周。许多调节成纤维细胞增殖的生长因子同样可刺激细胞外基质的合成，包括生长因子（PDGF、FGF、TGF-β）和细胞因子（IL-1、IL-4）皆可促进胶原合成，而这些因子在创伤愈合时又由白细胞和成纤维细胞所分泌。然而，胶原的积聚不仅与胶原合成的增加有关，还与胶原降解抑制有关。最后，肉芽组织转变为含有梭形成纤维细胞、致密胶原、弹性纤维和其他细胞外基质成分的瘢痕。在瘢痕成熟过程中，血管逐渐退化，最终由富含血管的肉芽组织演变为苍白、血管稀少的瘢痕。
⑶ 组织重构
肉芽组织转变为瘢痕的过程也包括细胞外基质的结构改变过程。一些能刺激胶原和其他结缔组
织分子合成的生长因子，还有调节金属蛋白酶的合成与激活的作用，而金属蛋白酶是降解细胞外基质成分的关键酶。细胞外基质合成与降解的最终结果不仅导致了结缔组织的重构，而且又是慢性炎症和创伤愈合的重要特征。
胶原和其他细胞外基质成分的降解可由锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族来完成。中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、激肽、纤溶酶及蛋白水解酶虽可降解细胞外基质成分，但它们为丝氨酸蛋白水解酶，而非金属蛋白酶。
金属蛋白酶家族包括：
①间质胶原酶：降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型纤维性胶原；
②明胶酶（又称Ⅳ型胶原酶）：降解明胶及纤维粘连蛋白；
③溶基质蛋白酶（stromelysin）：降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白和无定形胶原；
④膜型金属蛋白酶。金属蛋白酶可由成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜细胞和一些上皮细胞等多种细胞分泌，并由生长因子（PDGF、FGF）、细胞因子（IL-1、TNF-α）及吞噬作用和物理作用等刺激因素所诱导。
TGF-β 和类固醇在生理条件下有抑制胶原酶降解胶原的作用，切断三螺旋结构成为大小不等的两个片段，然后再由其他蛋白水解酶继续降解。这一过程若无控制地进行对机体是有害的，但在组织内金属蛋白酶是以无活性的酶原形式分泌的，活化后才能发挥其生物学作用。
活化型金属蛋白酶可由特异性金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）家族快速抑制，大多数间质细胞可分泌TIMP，从而有效地控制降解过程。
创伤愈合过程中胶原酶及其抑制剂活性在受到严密调控的同时，也成为损伤部位清除坏死物质和结缔组织重构的必要条件。
4. 表皮及其他组织再生
创伤发生24 小时内，伤口边缘及募集的表皮干细胞在凝块下面向伤口中心迁移，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，因为它可提供上皮再生所需的营养及生长因子。如果肉芽组织长时间不能将伤口填平并形成瘢痕，则上皮再生将延缓；
在另一种情况下，由于异物及感染等刺激而过度生长的肉芽组织（exuberant granulation），高出于皮肤表面，也会阻止表皮再生，因此临床常需将其切除。若伤口过大（一般认为直径超过20cm 时），则再生表皮很难将伤口完全覆盖，往往需要植皮。
皮肤附属器（毛囊、汗腺及皮脂腺）如遭完全破坏，则不能完全再生，而出现瘢痕修复。肌腱断裂后，初期也是瘢痕修复，但随着功能锻炼而不断改建，胶原纤维可按原来肌腱纤维方向排列，达到完全再生。
二、 皮肤创伤愈合的类型
根据损伤程度及有无感染，创伤愈合可分为以下两种类型。
1. 一期愈合（healing by first intention）
一期愈合见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经黏合或缝合后创面对合严密的伤口。这种伤口只有少量的血凝块，炎症反应轻微，表皮再生在24～48 小时内便可将伤口覆盖。肉芽组织在第3 天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满。第5～7 天伤口两侧出现胶原纤维连接，此时切口已可拆线，切口达临床愈合标准。然而肉芽组织中的毛细血管和成纤维细胞仍继续增生，胶原纤维不断积聚，切口可呈鲜红色，甚至可略高出皮肤表面。随着水肿消退，浸润的炎症细胞减少，血管改建数量减少，第2 周末瘢痕开始“变白”。这个“变白”的过程需数月的时间。1 个月后覆盖切口的表皮结构已基本正常，纤维结缔组织仍富含细胞，胶原组织不断增多，抗拉力强度在3 个月达到顶峰，切口数月后形成一条白色线状瘢痕（图5、图6）。
图5 一期愈合形成线状瘢痕
图6 皮肤创伤愈合PD
A 创伤一期愈合PD；B 创伤二期愈合PD
2. 二期愈合（healing by second intention）
二期愈合见于组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口。这种伤口的愈合和一期愈合比较有以下不同：
①由于坏死组织多，或由于感染，继续引起局部组织变性、坏死，炎症反应明显。只有等到感染被控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始。
②伤口大，伤口收缩明显，从伤口底部及边缘长出肉芽组织将伤口填平。
③愈合的时间较长，形成的瘢痕较大（图7）。
图7 皮肤创伤愈合PD
A 创伤一期愈合PD；B 创伤二期愈合PD
三、 影响皮肤创伤愈合的因素
损伤的程度、组织的再生能力、伤口有无坏死组织和异物以及有无感染等因素决定修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小。因此，治疗原则应是缩小创面（如对合伤口），防止再损伤、感染，以及促进组织再生。
1. 全身因素
（1） 年龄：青少年的组织再生能力强、愈合快。老年人则相反，组织再生能力差，愈合慢，此与老年人血管硬化，血液供应减少有很大关系。
（2） 营养：严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。维生素中以维生素C 对愈合最重要。这是由于α- 多肽链中的两个主要氨基酸—脯氨酸及赖氨酸，必须经羟化酶羟化，才能形成前胶原分子，而维生素C 具有催化羟化酶的作用，因此，维生素C 缺乏时前胶原分子难以形成，从而影响了胶原纤维的形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，手术后伤口愈合迟缓的患者，皮肤中锌的含量大多比愈合良好的患者低，因此补给锌能促进创伤愈合。其作用机制可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。
2. 局部因素
（1） 感染与异物：感染对再生修复的影响甚大。许多化脓菌产生一些毒素和酶，能引起组织坏死，溶解基质或胶原纤维，加重局部组织损伤，妨碍创伤愈合；伤口感染时，渗出物很多，可增加局部伤口的张力，常使正在愈合的伤口或已缝合的伤口裂开，或者导致感染扩散加重损伤；坏死组织及其他异物，也妨碍愈合并促进感染。因此，伤口如有感染，或有较多的坏死组织及异物，必然是二期愈合。
临床上对于创面较大，已被细菌污染但尚未发生明显感染的伤口，施行清创术以清除坏死组织、异物和细菌，并可在确保没有感染的情况下，缝合创口。这样有可能使本来是二期愈合的伤口，达到一期愈合。
（2） 局部血液循环：
局部血液循环一方面保证组织再生所需的氧和营养，另一方面对坏死物质的吸收及局部感染的控制也起重要作用。因此，局部血液供应良好时，则再生修复较为理想；相反，如下肢血管有动脉粥样硬化或静脉曲张等病变，使局部血液循环不良时，则该处伤口愈合迟缓。
（3） 神经支配：
正常的神经支配对组织再生有一定的作用。例如麻风引起的溃疡不易愈合，是神经受累致使局部神经性营养不良的缘故。自主神经损伤，使局部血液供应发生变化，对再生的影响更为明显。
（4） 电离辐射：
能破坏细胞、损伤小血管、抑制组织再生，因此影响创伤的愈合。