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2025年8月23日，耶鲁大学Benjamin Kelmendi在Neuropsychopharmacology发表：Methylone promotes neurite outgrowth and has long-lasting effects on fear extinction learning，揭示了甲基酮可促进神经突生长并对恐惧消退学习产生持久影响。

创伤后应激障碍（PTSD）是一种普遍且致残的疾病，而目前可用的治疗方法有限。甲基酮（TSND-201）正处于PTSD的临床试验阶段，显示出具有快速、显著且持久的疗效潜力且不会直接激活或阻断5HT2A受体。结构神经可塑性的改变是研究较为深入的一种机制，可能同时涉及PTSD的病理生理过程及其治疗。先前的研究表明，甲基酮能快速诱导与神经可塑性相关的因子，这些因子存在于与PTSD相关的脑区。本研究旨在评估甲基酮是否影响结构神经可塑性（例如神经突生长）以及其作用是否也可能具有持久性。研究发现，甲基酮能够刺激神经突生长，具体表现为增加培养的皮层神经元细胞的分支数量以及每个细胞最长神经突的长度。甲基酮对神经突分支的影响可被单胺转运体抑制剂（如瑞波西汀、艾司西酞普兰、JHW-007）所阻断而其对每个细胞最长神经突长度的影响则由TrkB受体或mTOR信号通路介导。RNA测序和功能富集分析表明，甲基酮对介导神经突生长的因子具有持久性影响。此外，还观察到甲基酮对恐惧消退学习和记忆具有快速且持久的作用，这与它对神经可塑性的快速且持久的影响一致。瑞波西汀可阻断甲基酮对消退记忆再认的改善作用，提示去甲肾上腺素转运体（NET）的活性是甲基酮行为效应所必需的。综上所述，本研究揭示了甲基酮的作用机制，同时表明能够诱导结构神经可塑性的快速起效药物疗法可能具有治疗PTSD的潜力。

甲基酮是一种对去甲肾上腺素转运体（NET）、5-羟色胺转运体（SERT）和多巴胺转运体（DAT）具有高度选择性的底物。研究发现，甲基酮显著促进大鼠原代皮层神经元的神经突生长，使总长度增加3倍以上，分支数增加2.5倍，最长神经突延长约85%。神经元表达NET、SERT和DAT三种转运体，其中NET表达最高。药理学抑制实验显示，总神经突长度的增加主要依赖于DAT活性，因DAT抑制剂JHW-007可显著减弱该效应，而NET或SERT抑制剂无此作用。分支数量的增加依赖于三种转运体的共同作用，因任一抑制剂均可完全阻断甲基酮的促分支效应。最长神经突长度的增加则被三种抑制剂部分削弱，提示其机制涉及多种转运体介导的协同作用。综上，甲基酮通过作用于单胺转运体，特别是DAT，促进神经突生长且对不同形态参数的影响机制存在差异。

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图二 抑制神经营养因子信号通路会消除甲基酮对最长神经突长度的作用

甲基酮能快速诱导皮层中神经营养因子的表达，包括BDNF。为了探究神经营养因子信号通路是否参与了甲基酮促进神经突生长的作用，作者在给予甲基酮或溶剂前10分钟，预先用trkB受体抑制剂或mTor抑制剂处理神经元。这两种抑制剂均显著减弱了甲基酮对总神经突长度的作用。在没有甲基酮的情况下，两种抑制剂也降低了总神经突长度，其中mToR抑制剂的作用明显，而TrkB受体抑制剂的作用不明显。TrkB受体抑制剂和mToR抑制剂减弱了甲基酮对每个细胞分支数量的作用，但在抑制剂存在的情况下，甲基酮仍然显著增加了分支数量。与此相反，TrkB受体抑制剂和mToR抑制剂完全消除了甲基酮对最长神经突长度的作用。此外，在没有甲基酮的情况下，这两种抑制剂也显著降低了每个细胞最长神经突的长度。

图三 甲基酮对恐惧消退学习和记忆的作用具有持久性且该作用可被NET抑制所阻断

接下来，作者假设观察到的神经可塑性的快速且持久的变化，会与创伤后应激障碍动物模型中的快速且持久的行为变化相关。与先前的研究一致，小鼠接受了恐惧条件化训练并评估了甲基酮对消退学习和记忆再认的影响。在消退训练前30分钟给予甲基酮或溶剂并在第4、8和14天进行消退测试。所有测试剂量的甲基酮均显著降低了第3天消退训练期间对条件刺激的僵直反应。第4天的消退记忆测试显示，所有测试剂量均显著降低了60%至70%的僵直反应。较低剂量的作用持续到第8天，僵直反应降低约30%；而最高测试剂量在第14天仍显著降低了44%的僵直反应。为了评估甲基酮对恐惧消退学习和记忆的作用是否由其在单胺转运体上的活性介导，大鼠接受了上述恐惧条件化训练，但在给予甲基酮或溶剂前10分钟分别注射了去甲肾上腺素转运体、5-羟色胺转运体或多巴胺转运体的抑制剂。这些抑制剂并未改变甲基酮在第3天消退训练中的作用。单独使用5-羟色胺转运体抑制剂显著降低了僵直反应，效果与甲基酮相当。在第4天，去甲肾上腺素转运体抑制剂显著阻断了甲基酮对恐惧消退记忆的作用且不影响运动活动。预先使用5-羟色胺转运体或多巴胺转运体抑制剂并未改变甲基酮的作用。

总之，甲基酮对神经可塑性及其支持因子的作用有助于解释为何一种半衰期如此短暂的药物，却能在创伤后应激障碍的人类患者和动物模型中产生持久的疗效。这些结果进一步表明甲基酮作为PTSD治疗药物的潜力，并更广泛地为阐明快速起效药物疗法获益的相关作用机制提供了证据。