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与奖赏相关行为的脑环路是摄食行为的强大驱动因素，最近也被发现在调节代谢方面发挥作用。短期或长期摄入高热量食物会改变大脑结构，并在小鼠和人类中都与星形胶质细胞反应性增强及促炎反应增加有关。然而，纹状体星形胶质细胞在调节对高能量食物的适应性和非适应性行为及代谢反应中的作用仍不清楚。

基于此，2025年7月7日，法国巴黎西岱大学Claire Martin研究团队在Nature communications杂志发表了“Striatal astrocytes modulate behavioral flexibility and whole-body metabolism in mice”揭示了纹状体星形胶质细胞调节小鼠的行为灵活性和全身代谢。

本研究揭示了通过化学遗传学手段调控纹状体区域的星形胶质细胞可以直接影响雄性小鼠的外周代谢。此外，调控背侧纹状体（DS）中的星形胶质细胞不仅可以调节外周代谢，还能有效改善因长期摄入高脂高糖（HFHS）饮食所引起的肥胖小鼠的认知缺陷。综上所述，这项工作揭示了纹状体星形胶质细胞在灵活行为和代谢控制中扮演的一个此前未被充分认识的重要角色。

图一 饮食诱导肥胖小鼠DS和NAc中GFAP免疫反应性的增加

已有研究表明，HFHS饮食会导致反应性星形胶质细胞的增加，并改变下丘脑中星形胶质细胞的钙信号。解剖和功能研究显示，纹状体内部存在高度的区域和细胞异质性。其中，腹侧纹状体区域包括伏隔核（NAc）更倾向于参与目标导向行为，而DS则更多与运动控制和习惯形成相关。此外，最近的研究也发现纹状体星形胶质细胞具有显著的功能异质性。因此，作者探讨了在DS和NAc中星形胶质细胞的不同适应性变化。实验中，雄性小鼠被给予HFHS饮食至少三个月，结果显示其瘦体重和脂肪量均显著高于对照组普通饲料喂养的小鼠。在DS和NAc中都观察到了星形胶质细胞结构改变的迹象，但两个区域受影响的具体参数有所不同。在HFHS饮食条件下，DS和NAc中的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫反应性增强，这是星形胶质细胞反应性增加的一个标志。有趣的是，在这两个区域中，GFAP信号强度与个体小鼠的脂肪含量之间存在显著正相关关系。此外，在DS中，HFHS饮食导致星形胶质细胞形态发生变化，表现为GFAP阳性区域的球形度和面积减小。这些数据表明，在两个纹状体区域中，星形胶质细胞的反应性都与身体脂肪含量相关。同时，这也提示HFHS饮食对纹状体星形胶质细胞的形态影响具有区域异质性。

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图二 DS星形胶质细胞激活对Aldh1l1-Cre小鼠在T迷宫任务中反转学习的影响

接下来，作者探讨了DS星形胶质细胞激活对肥胖引起的认知改变的功能影响。反转学习是一种高度依赖DS完整性的认知灵活性形式，在肥胖的人类和啮齿动物中已被证明受到损害。人类的神经影像学研究显示，反转学习需要腹内侧前额叶皮层和DS的参与。已有研究表明，在普通饲料喂养的小鼠中，激活DS中的星形胶质细胞可以通过操作性条件反射范式促进从习惯性行为向目标导向行为的转变。首先评估了在肥胖小鼠中是否出现了DS依赖的行为灵活性下降。瘦型和肥胖小鼠被放置在一个食物提示的T迷宫任务中，它们需在无外部线索的情况下通过自我中心策略学会寻找有食物的目标臂，随后进行反转学习任务，即目标臂与非强化臂的位置互换。虽然在初始学习阶段没有观察到差异，但在反转任务中，肥胖小鼠重新学习新目标臂位置的能力显著受损。即使在进行了三轮反转测试后，它们的表现仍未达到标准，而瘦型小鼠在第一轮反转测试中就达到了80%的正确选择率。接下来，作者在瘦型和肥胖的Aldh1l1DS^mCherry和DS^hM3Dq小鼠中评估了Gq-DREADDs介导的DS星形胶质细胞激活对反转学习的影响。在反转任务开始前30分钟注射CNO，并评估其对反转学习的影响。重要的是，尽管在瘦型小鼠中激活DS星形胶质细胞仅带来轻微行为改善，而在肥胖的DS^hM3Dq小鼠中注射CNO则完全恢复了反转学习能力。值得注意的是，各组之间的运动活动相似：小鼠在进入强化臂前后的时间，以及从进入强化臂到取食所需的时间均无差异。结果表明，在反转学习过程中激活DS星形胶质细胞足以逆转由肥胖引起的行为灵活性障碍。作者使用钙sensor结合光纤记录技术，在反转学习过程中记录神经元活动。分析显示，在肥胖的DS^hM3Dq小鼠中，与DS^mCherry小鼠相比，星形胶质细胞DREADD激活伴随着与目标臂相关的神经元活动下降。有趣的是，当小鼠处于新的环境中时，激活的星形胶质细胞操控并未影响探索新环境所引发的钙信号增加。作者的数据表明，在肥胖小鼠中激活DS星形胶质细胞可以恢复反转学习障碍，这与反转学习过程中与新目标臂相关神经元活动的整体下降相一致。

图三 短时间摄入高能量饮食后， NAc星形胶质细胞化学遗传激活的代谢后果

近年来，纹状体被发现是机体对长期或短期高脂饮食暴露产生不良适应反应的关键脑区，同时也是调节代谢效率和预测体重增长的重要因素。研究还表明，在肥胖发生之前，大脑中的星形胶质细胞就已经因HFHS饮食而发生重塑，并在急性高脂饮食暴露后出现功能变化。因此，作者进一步探讨了在短期摄入高热量饮食的背景下，调控纹状体星形胶质细胞是否会影响代谢适应过程。首先在瘦型小鼠中比较了调控NAc和DS星形胶质细胞所带来的代谢影响。化学遗传学激活NAc星形胶质细胞显著改变了呼吸交换率（RER），并提高了脂肪酸氧化水平，说明脂肪利用增强；而在DS中并未观察到类似变化，提示NAc和DS星形胶质细胞在调节代谢方面具有不同作用。为了进一步研究调控纹状体星形胶质细胞对短期高热量饮食摄入后的代谢影响，作者在C57BL/6J小鼠中重复了实验设计。这类小鼠更易因饮食诱导产生肥胖。结果显示，在瘦型C57BL/6J小鼠中，激活NAc星形胶质细胞仅表现出降低RER的趋势，但脂肪酸氧化无明显变化；而在DS中，CNO处理显著降低了RER并提高了脂肪酸氧化。在给予HFHS饮食一周后，调控NAc星形胶质细胞未对代谢控制产生显著影响；相反，激活DS星形胶质细胞则显著降低了RER并增强了脂肪酸氧化。此外，在瘦型C57BL/6J小鼠中，DS星形胶质细胞调控增加了运动活性，但在HFHS饮食一周后该效应消失。

图四 化学遗传学激活DS所产生的代谢影响受到昼夜节律相位的调节

然而，为了进一步探索食物可获得性如何影响星形胶质细胞对代谢的调控，使用了C57BL/6J DS ^hM3Dq小鼠模型，在普通饲料喂养的小鼠以及短期（一周）HFHS饮食暴露的背景下进行了类似实验，但在此期间每天从17:00到23:00不提供食物。作者比较了在一天中两个不同时间点：10:00（非活跃期）和17:00（活跃期）通过CNO激活DS星形胶质细胞后的行为和代谢后果。与之前的结果不同，在傍晚注射CNO且没有食物的情况下，呼吸交换率（RER）未发生明显变化，仅在瘦型小鼠中观察到脂肪氧化（FatOx）有轻微增加。与之前的观察一致，在17:00注射CNO显著提高了DS ^hM3Dq小鼠的运动活性，而在非活跃期的10:00注射则对运动无明显影响。在连续七天的HFHS饮食后，整体模式相似，不过在10:00注射CNO后观察到运动活性有轻度上升。有趣的是，无论是普通饲料还是短期HFHS饮食条件下，在黑暗期前注射CNO都显著提高了整体能量消耗。这些结果表明纹状体中的星形胶质细胞能够调控机体的代谢输出，HFHS饮食的持续时间可能是调节NAc/DS星形胶质细胞反应的关键因素。食物的可获得性和昼夜节律会显著影响由DS星形胶质细胞激活所引发的代谢和行为反应。