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烟雾病（MMD）是一种罕见且病因不明的进行性血管疾病，患者Willis环的动脉双侧发生狭窄或闭塞，导致脑部血流减少。大脑底部会发育出微小的血管为大脑供血。“moyamoya”一词在日语中意为“一缕烟雾”，用于描述网状微小血管的外观。烟雾病（Moyamoya Disease，MMD）在世界范围内均有发现，但在东亚更为常见。烟雾病可能导致头痛、癫痫发作、短暂性脑缺血发作（TIA）、卒中、动脉瘤或脑出血。在儿童中，缺血性卒中占主导地位，而在成人中，出血性卒中占主导地位。烟雾病还可能导致认知和发育迟缓或残疾。脑血管造影是确诊烟雾病的必要手段。环指蛋白（RNF213）被确定为东亚人群的易感基因。烟雾病综合征（Moyamoya Syndrome，MMS）或类烟雾病是用于描述与各种全身性疾病或状况相关的类似烟雾病的血管病变的术语。烟雾病综合征在世界各地的任何种族或民族中均有发现。在烟雾病综合征中，先天性病变在儿童中较为常见，而获得性病变在成人中较为常见，这些病变是烟雾病综合征的基础疾病。在成人烟雾病综合征中，相对常见的相关疾病有动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、头部外伤、脑肿瘤、放射线和脑膜炎。与烟雾病相比，烟雾病综合征中单侧受累更为常见。烟雾病综合征的临床表现较为复杂，因为烟雾病血管病变和基础疾病的症状相互交织。

2011年，一项全基因组关联研究确定了RNF213为日本家族性烟雾病（MMD）患者的首个MMD基因。此后，RNF213不仅被确定为日本人群的易感基因，也被确定为韩国和中国人群的易感基因。在东亚地区，烟雾病（MMD）患者（日本：90.1%；韩国：78.9%；中国：23.1%）中RNF213的奠基性变异体RNF213 p.R4810K的频率远高于­普通人群（日本：2.5%；韩国：2.7%；中国：0.9%），而在高加索人群中则未发现该变异体，在高加索人群中，D4013N可能具有奠基性效应。在RNF213中的c.14576G>A多态性（最初报告的变异体与RNF213 p.R4810K相同）在95%的家族性烟雾病患者和79%的散发性病例中被鉴定出。携带此多态性的患者发病年龄显著更早，且疾病形式更严重，如出现脑梗死和大脑后动脉狭窄。

据报道，RNF213不仅是烟雾病（MMD）的易感基因，也是动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄和由大动脉粥样硬化引起的缺血性卒中的易感基因。根据日本一项基于单中心的病例对照研究，41例非烟雾病颅内动脉狭窄或闭塞（ICASO）患者中有9例（21.9%）携带c.14576G>A变异体，48例烟雾病患者中有41例（85.4%）携带该变异体。该研究表明，日本ICASO患者中的特定亚组携带与烟雾病相关的遗传变异体。在一项更大的基于两中心的病例对照研究中，正常对照组中有1.8%（2/110）携带RNF213 c.14576G>A变异体，该变异体与确诊烟雾病（比值比[OR] 144.0，95%置信区间[CI] 26.7–775.9，­­­p < 0.0001）、单侧烟雾病（OR：54.0，95% CI：7.5–386.8，p = 0.0001）和非烟雾病ICASO显著相关（优势比：16.8，95%置信区间：3.81–74.5，p < 0.0001）。这一结果重复了之前的发现，即具有不同ICASO表型的特定患者亚群具有共同的遗传变异体RNF213 c.14576G>A，该变异体是ICASO的高风险等位基因。在一项两阶段病例对照研究中，分析了来自三项独立的日本人群研究的数据，共涉及46,958名东亚血统个体（17,752例病例和29,206例对照），发现RNF213 p.R4810K变异体在5.2%的非心源性栓塞性卒中患者和2.1%的对照中存在（优势比：2.60，95%置信区间：(1.39–4.85，p = 0.0019）。按缺血性卒中亚型分层后，仅大动脉粥样硬化与该变异显著相关。在携带该变异的患者中，卒中发作的平均年龄更年轻，且女性和颅内前循环狭窄更为常见。

烟雾病（MMD）血管造影诊断的金标准是Suzuki分级系统（表1）。磁共振血管造影（MRA）评分常用，与Suzuki评分高度相关，且具有高敏感性和特异性（表2）。表3显示了日本厚生劳动省烟雾病研究委员会（RCMD）制定的烟雾病诊断标准。这些标准包括脑血管造影和磁共振成像（MRI）/MRA的影像学发现以及鉴别诊断。当存在影像学发现且排除烟雾病相关微小病变（MMS）时，即可诊断为烟雾病。RCMD指南就定义烟雾病所需的受累部位和程度提出了重要的新共识，即烟雾病为颅内颈动脉末端以狭窄-闭塞性受累为中心，且无其他可引起动脉狭窄/闭塞的原因。这消除了先前定义的局限性，即要求双侧颅内颈动脉受累。目前，仅大脑中动脉近端或大脑前动脉受累即可，且鉴于单侧烟雾病进展为双侧受累的证据日益增多，单侧病变也可用于诊断。

磁共振成像（MRI）中的稳态三维构象干涉（3D-CISS）成像对于鉴别诊断烟雾病（MMD）与动脉粥样硬化非常有用。这是因为3D-CISS能清晰地显示单侧烟雾病患者颈内动脉（ICA）外径显著减小，这是烟雾病特有的表现，在动脉粥样硬化中从未观察到。图1展示了一个关于烟雾病发展机制的假设。最初，内膜增厚导致颈内动脉管腔狭窄。同时，颈内动脉的外径开始减小。随着疾病的进展，这些改变可能会逐渐加剧。中层变薄和弹性膜的波状改变可能与颈内动脉的收缩密切相关。

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Ladner等人提出了一种针对烟雾病血管病变程度、既往梗死、血管反应性和血管造影的评分系统（PIRAMD），该系统结合了常规血管造影和非侵入性结构及血流动力学、3T-MRI参数。根据PIRAMD总分，将半球分为三个严重程度等级，具体如下：1级，0-5分；2级，6-9分；3级，10分。PIRAMD评分为3的患者，若尚未出现症状，则出现症状的风险可能较高，应更强烈地考虑手术。相比之下，PIRAMD评分为1的患者可能不会出现症状，建议采用保守治疗并定期监测。­­­­­

尽管MMD在非东亚国家相对罕见，但无论病因如何，患有近端颅内动脉狭窄的患者都可能­对于单侧或双侧受累的情况，尤其是年轻人，建议进行烟雾病（MMD）筛查。美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）科学声明中基于临床实践的考虑，指出与普通人群相比，受影响患者的亲属患烟雾病的风险更高。因此，在询问疑似患者时，了解其家族中烟雾病的病史非常重要。

烟雾病性狭窄的主要原因在于内膜的同心性纤维细胞增生。这种增生的特征是内膜内平滑肌细胞和细胞外基质的增殖，导致内膜逐渐增厚。此外，内弹性膜发生改变，呈波浪状、重叠且断裂。与内膜显著增厚相反，中膜逐渐变薄。尽管内膜扩张，但外血管直径随时间推移而逐渐减小，这与管腔狭窄相关。

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RNF213在脑血管生成和重塑中发挥作用。RNF213作为一种E3泛素连接酶发挥作用。因此，缺陷型或低效型RNF213 p.R4810K功能可能无法降解其两种底物，即NFAT1和微丝蛋白A。大多数RNF213突变主要是位于C末端的错义突变。这表明这些突变具有显性负相或功能获得效应。大多数RNF213突变不属于无效突变，不会导致功能丧失（无义突变或移码突变）。最近的分子研究表明，RNF213可能作为一种抗菌蛋白在免疫系统中发挥重要作用。­

RNF213基因缺陷可能导致血管脆弱，包括中层变薄，这可能使血管更容易受到血流动力学应激和继发性损伤，从而促进烟雾病（MMD）的发展。此外，可以想象，除了RNF213基因异常外，继发性损伤，如自身免疫反应、感染/炎症和辐射，也可能是烟雾病发展的必要条件。实验结果表明，无论是RNF213基因敲除小鼠还是敲入小鼠，均不会自发患上烟雾病，这支持了这一假设。在日本，烟雾病的发病率低至每10万人0.53例，而日本人群中有1%携带RNF213基因中的c.14576G>A多态性，这也表明了其他损伤在诱发烟雾病中的重要性。这一观察结果可以用“二次打击理论”来解释，这在多种疾病中同样适用（图2）。­­

2021年，日本《烟雾病（MMD）管理指南》中记载，口服抗血小板药物可作为缺血性烟雾病的内科治疗方法。美国心脏协会（AHA）/美国神经外科医师协会（ASA）的科学声明中指出，在烟雾病患者中，使用抗血小板治疗（通常是单一疗法）预防缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）可能是合理的。美国心脏协会/美国神经外科医师协会的声明或日本指南中均未就缺血性烟雾病中使用西洛他唑提出具体建议。在最近的一项荟萃分析中对9项涉及16186例烟雾病（MMD）患者的研究进行分析后发现，抗血小板治疗可降低出血性卒中的风险，但既未降低缺血性卒中的风险，也未增加独立生活患者的比例。­

在2021年日本烟雾病（MMD）管理指南中，对于烟雾病脑缺血超急性期，应慎重评估出血并发症风险后，再考虑使用重组组织型纤溶酶原激活剂进行静脉溶栓治疗。血管内介入支架置入术无法预防未来缺血事件，也无法阻止烟雾病的进展。与通常接受血管内治疗的一般人群相比，烟雾病患者更易形成动脉瘤。

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若症状加重或检测结果显示血流不足，建议进行血管重建手术（见图3）。可采用直接或间接血管重建术，或两者结合使用。间接手术包括脑硬脑膜动脉贴敷术和脑颞肌贴敷术。在直接血管重建手术中，头皮动脉直接缝合到脑动脉上，以立即增加脑部血流量。

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在日本成人烟雾病（Moyamoya disease，MMD）试验中，这是一项针对80例18~65岁MMD患者的随机对照试验，比较了双侧颅内外直接搭桥术与保守治疗的效果，结果显示，与保守治疗相比，直接搭桥术的颅内出血、复发性出血、完全性卒中或TIA进展的发生率显著降低。预先指定的亚组分析表明，后部出血患者再出血的风险较高，且从手术中获益更大。

烟雾病（MMD）的自然病史尚不明确，但对其预后及确定最佳干预时机具有重要意义。一项关于烟雾病进展预测因素的荟萃分析显示，年轻、有家族史以及对侧血管­­发现异常是风险因素。通过放射学方法对烟雾病血管病变和脑血管储备能力进行随访，可提供关于治疗时机选择的可靠信息，从而确定患者的预后。

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既往研究表明，烟雾病（MMD）患者的卒中风险因素（尤其是代谢风险因素）更易改变。据报道，体重指数和同型半胱氨酸的升高与烟雾病风险增加相关，而白蛋白和高密度脂蛋白、胆固醇的升高则与烟雾病风险降低相关。除遗传风险因素外，继发性损伤也可能包括代谢风险因素。因此，改变这些代谢因素也可能有助于烟雾病的发展。

当患者符合烟雾病（Moyamoya Disease，MMD）的诊断标准，但同时伴有其他与血管病变相关的并发症时，该病症被定义为烟雾综合征（Moyamoya-like Syndrome，MMS），在东方国家也被称为“类烟雾病”。许多疾病都与烟雾病样血管病变相关（表3），即颈内动脉远端周围血管的特定部位狭窄/闭塞。烟雾病和烟雾综合征至少在一定程度上具有相同的脑血管病变表型。如果它们具有相似的表型，那么它们可能具有共同的血管闭塞和侧支血管发育的发病机制。

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从受累颈动脉分叉外径的角度来看，MMS可能包括两组不同的类型：动脉收缩和非收缩。前者与明确的MMD一致，但后者可能本质上类似于动脉粥样硬化。

遗传变异与动脉收缩之间的关系可能为阐明MMD/MMS的病因和诊断提供关键线索，因为据报道，非动脉粥样硬化性MMS患者未携带RNF213 c.14576G>A变异，而78例MMD患者中有66例（84.6%）携带该变异。

根据Hayashi等人的一项日本全国性调查，除动脉粥样硬化外，其他疾病在与多发性肌炎综合征（MMS）相关的所有炎症性疾病中占比17.2%。在与MMS相关的常见自身免疫性疾病中，脑膜炎、甲状腺功能亢进和其他自身免疫性疾病分别占比2.2%、7.5%和17.2%。由于因果关系和相关性之间的区分复杂，因此可能难以将与特定自身免疫性疾病相关的机制与MMS相关的机制区分开来。­

日本RCMD指南在2021年版的诊断标准中将甲状腺功能亢进从自身免疫性疾病中排除，不再作为多发性硬化症（MMS）的合并症之一。与健康受试者相比，成年东亚的MMD患者中甲状腺功能亢进和抗甲状腺自身抗体的升高更为常见。图4显示，一名Grave’s病患者颈内动脉末梢的外径减小（由于负性重构），这一发现与确诊MMD患者的发现相同。然而，美国心脏协会/美国心脏外科协会（AHA/ASA）的科学声明中指出，最新的日本指南排除了动脉粥样硬化、甲状腺功能亢进和头部外伤，但尚未达成普遍共识。美国心脏协会/美国心脏外科协会的声明还指出，日本指南中未包括镰状细胞病，因为此病在东亚人群中的发病率较低，但在非洲裔人口较多的西方国家，镰状细胞病与MMS之间的关联早已得到认可。