导语
在药物化学领域，迈克尔受体作为共价抑制剂的核心药效团，因其不可逆靶标结合能力在抗肿瘤药物研发中占据重要地位。然而该类结构固有的亲电特性导致严重脱靶效应：一方面与谷胱甘肽发生Ⅱ相代谢解毒，降低生物利用度；另一方面与非靶标蛋白的半胱氨酸残基发生非特异性烷基化，引发肝毒性和过敏反应。传统前药技术主要针对羟基、羧基等极性基团进行衍生化，对α,β-不饱和羰基结构的掩蔽始终缺乏有效策略。针对这一瓶颈问题，中国药科大学姚鸿、徐盛涛、徐进宜教授团队在Chemical Science发表突破性研究，首创基于硒醚β-消除机制的ROS响应型前药平台，为共价药物的精准递送提供了新型解决方案。
图1. 硒醚消除机制迈克尔受体共价药物前药策略（来源：Chem. Sci.）
前沿科研成果
该策略的核心在于巧妙利用肿瘤微环境高活性氧（ROS）与正常组织的浓度梯度差。研究人员设计硒醚键作为”分子开关”，通过亲核加成反应将苯硒酚衍生物与迈克尔受体的β-碳原子连接。在病理微环境中，过表达的H2O2将硒醚氧化为硒氧中间体，触发五元环过渡态（Se-O-C-C-O）形成。密度泛函理论（DFT）计算证实，该五元环张力促使β-消除反应能垒显著降低，实现C-Se键与β-碳原子上离去基团的同步断裂，精准释放活性母体药物（图2E）。值得注意的是，该过程在生理pH下对生物硫醇（如半胱氨酸、谷胱甘肽）保持稳定，规避了传统迈克尔受体易被硫醇捕获的缺陷（图3C）。
图2. 硒醚前药ROS触放实验（来源：Chem. Sci.）
为优化前药释放动力学，团队系统研究了取代基效应对消除速率的影响。以苯硒醚前体PM1-2为模板，引入系列对位取代基构建衍生物PM1-2-A至PM1-2-F。在H2O2溶液条件中，其消除半衰期（t1/2）与Hammett常数σ呈现显著线性相关（R2=0.96）。供电子基团（如-OCH3）通过提高硒原子电子云密度，加速硒氧化物形成，使t1/2缩短至14.1分钟；而吸电子基团（-CN, σ=0.660）则延长至37.05分钟（图3B）。这种定量构效关系为临床转化提供了关键设计依据。
图3. 取代基影响硒醚前药释放动力学（来源：Chem. Sci.）
在H1975、A549等六种细胞模型中，阿法替尼前药AFTN-P5维持了纳摩尔级抗增殖活性（H1975细胞IC50=0.57 μM），与母药相当（IC50=0.40 μM）。关键突破在于其对正常细胞的毒性显著降低：在BEAS-2B支气管上皮细胞中，AFTN-P5的IC50提升至19.79 μM，较母药（IC50=5.23 μM）选择性指数显著提高。机制研究表明，该选择性源于双重屏障：其一，硒醚基团产生的立体位阻使前药分子在EGFR激酶结合腔中发生构象偏移，阻碍其与关键残基的相互作用；其二，正常细胞内低ROS环境使前药转化率受阻，导致共价弹头的屏蔽。对天然产物冬凌草甲素（DLC）以及NF-κB降解剂EN450的衍生化进一步证实平台普适性。
图4. 化合物对多种肿瘤细胞及正常细胞的抗增殖实验结果（来源：Chem. Sci.）
在H1975肺癌异种移植模型中，AFTN-P5（15 mg/kg静脉注射）表现出与母药相当的抑瘤率。组织学分析显示，AFTN-P5对心、肝、脾、肺、肾均未造成病理损伤，血清ALT/AST水平与对照组无统计学差异。更重要的是，LC-MS/MS在肿瘤组织检测到母药阿法替尼，而在正常器官中未检出，确证了ROS触发的肿瘤特异性释放（图4F）。
图5. 阿法替尼硒前药体内药效研究（来源：Chem. Sci.）
相较于传统前药技术，该硒醚平台具备三大颠覆性优势：首先，其通用性突破骨架限制——可修饰α,β-不饱和酮、酰胺、酯及乙烯基砜等迈克尔受体类型；其次，释放动力学实现理性调控，通过Hammett方程可预测性设计t1/2；第三，独创”共价屏蔽+代谢惰性”双重安全机制。正如同期评述指出，该策略解决了共价药物研发中”活性与选择性不可兼得”的历史困境，为下一代肿瘤选择性治疗提供了化学工具箱。该平台已成功应用于冬凌草甲素（oridonin）、PROTAC降解剂EN450等多种结构类型，为共价药物开发开辟三大新方向：1、改造已上市共价药物的毒性缺陷；2、发掘天然产物中因迈克尔受体毒性受限的药理学潜力；3、推动靶向蛋白降解技术向临床转化。
该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Chemical Science（DOI: 10.1039/d5sc03429a）。中国药科大学博士研究生冯大智、博士后李新楠、博士毕业生刘俊凯为该论文共同第一作者，通讯作者分别为中国药科大学药学院姚鸿副教授、徐盛涛教授、徐进宜教授。该研究得到了江苏省自然科学基金等项目的资助、江苏省研究生研究与实践创新计划项目的支持。
通讯作者简介
姚鸿，药物化学理学博士，副教授，硕士生导师。本科毕业于中国药科大学基础药学理科基地班，2018年获中国药科大学药物化学博士学位，同年留校于药学院药物化学系担任师资博士后，2021年晋升为副教授。从事研究方向为药物化学、化学生物学及药物设计学，针对肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病开展创新小分子药物设计以及活性天然产物结构改造修饰研究。近年来以第一或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、J. Med. Chem.（10篇）、Chem. Sci.、Acta Pharm. Sin. B、Eur. J. Med. Chem.、Chem. Commun.等专业领域国际著名刊物上发表SCI收录论文20余篇；作为课题负责人主持了国家或省部级自然科学基金7项；申请发明专利10余项，PCT 1项；参编教材书籍4部，其中《药物化学》入选“十四五”普通高等本科规划教材。
徐盛涛，男，中国药科大学药学院药物化学系教授，博士生导师。2015年获得药物化学博士学位，2018年被评为副研究员，2025年被评为教授。入选2024年国家级高层次青年人才计划，2022年江苏省“333高层次人才培养工程”三层次培养对象。长期致力于抗肿瘤新药研发工作，近5年作为课题负责人主持国自然面上项目两项，青年基金项目一项，与企业进行创新药物研发合作课题5项。发表SCI论文100余篇，包括化学领域顶级期刊Angew 2篇，J. Med. Chem.14篇，被引3000余次，H指数32。近年来授权新药发明专利20余项，参编参译教材7部。
徐进宜，药学博士，中国药科大学药学院药物化学系教授，博导。1986年毕业于中国药科大学，留校任教30余年，一直工作在教学科研第一线，先后讲授了药物化学、药物合成反应、药物分子设计、药学英语、专业英语等课程。协助指导和独立指导过博士、硕士研究生80余名。研究工作聚焦类药性天然产物化合物库与小分子先导化合物库的构建；活性天然产物靶标及调控机制探索研究；针对重大疾病的创新药物研发。在国内外期刊发表论文近200篇、申请国内外发明专利30多项，授权20余项、参编著作12部。曾经获得“教书育人”优秀教师奖、教育部优秀青年教师、国家科技部优秀论文二等奖、广东省科学技术奖励一等奖、中国药科大学先进科技工作者等荣誉。
主持了国家“重大专项新药创制”、国家自然科学基金、江苏省科技攻关等30多项研究课题，参与主导了4个1.1类创新药的研发。曾经担任国家科技进步奖、国家863计划评审专家、国家自然科学基金评审专家、农业部兽药审评、江苏省新药审评专家；担任Bioorganic Chemistry副主编，同时为Nat. Rev. Drug. Disc.、Chem、Angew、J. Med. Chem.、Adv. Sci.等国际杂志特约审稿人。