导语

3-胺基吲哚是一类具有重要价值的吲哚杂环结构,广泛存在于天然产物、生物活性分子、药物及功能材料中。3-位胺基为进一步转化为其他吲哚衍生物和杂环化合物提供了多种可能。早在2013年,史一安课题组发现,二叔丁基二氮丙啶酮能够高效地捕捉环钯中间体,同时构建两个C-N键来生成含氮杂环化合物;随后,这一发现得到了广泛关注,并拓展到了多类含氮杂环化合物的合成中。

近日,常州大学史一安课题组进一步拓展了这一反应,报道了一种钯催化炔酰胺,芳基碘,与二氮丙啶酮的区域选择性串联Heck/C-H活化/双胺化反应,用于制备3-胺基吲哚;并探究了3-胺基吲哚在多种含氮杂环化合物中的合成应用。相关成果发表在Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01319)。



前沿科研成果

首先,作者以5 mol% PdCl₂为催化剂,炔酰胺13a(1.0 equiv)、碘苯(1.5 equiv)、二叔丁基二氮丙啶酮8(1.5 equiv)和Cs₂CO₃(2 equiv)在1,4-二氧六环中,于130℃下进行了初步研究。通过¹H NMR分析,证实该反应能够以72%的收率生成了3-胺基吲哚14a(Table S-1,entry 1)。进一步研究表明,使用不同配体时反应收率在18%至80%之间波动(Table S-1,entry 2-20),其中Xantphos配体可获得最高收率(80%,Table S-1,entry 19)。在考察的多种钯催化剂中(Table S-1,entry 21-27),Pd(OAc)₂表现最佳(92%,Table S-1,entry 23)。更换溶剂未能提高反应效率(Table S-1,entry 28-32)。当反应温度降至115℃时,产物收率最终能够提升至96%(Table S-1,entry 34)。在筛选的最优条件下,作者进行了一系列底物的拓展研究。

Table S-1.  Studies on the reaction conditionsa

(来源:Org. Lett.

作者以炔酰胺13a为底物,考察了不同类型芳基碘的应用范围。研究表明,该反应可拓展至多种对位取代碘苯,以最高95%的收率得到相应的3-胺基吲哚衍生物14ao。该反应可兼容多种取代基,包括TBSOCH₂、苯基、甲氧基、TBSO、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、醛基、乙酰基和甲酯基等。其中甲氧基和TBSO取代底物的收率相对较低(分别为55%和36%)。值得注意的是,对溴碘苯中的溴原子在反应条件下得以保留,以47%收率获得吲哚产物14j。对于间位取代的甲酯基(12p)和苯基(12q)碘苯,C-H活化反应表现出优异的区域选择性,分别以78%和81%的收率得到吲哚14p14q。该策略同样适用于邻位取代芳基碘化物,以47-59%的收率获得产物14r14s14t。当使用1-碘萘(12u)作为底物时,C-H活化同时发生在C2和C8位,除得到34%收率的3-胺基吲哚14u外,还以27%收率获得1-胺基苊18

随后,作者以碘苯为底物考察了炔酰胺的适用范围。研究发现,带有N-苄基、环丙基和环丁基取代基的炔酰胺均能有效参与反应,以62-75%的收率得到3-胺基吲哚衍生物14v14w14x。以14v为例,该反应在克级规模下仍能保持72%的收率。而对于含有N-环戊基的底物14y,由于空间位阻效应,收率降低至33%。值得注意的是,吲哚取代的炔酰胺也能顺利反应,以74%的收率得到3-胺基吲哚14z。进一步研究表明,带有不同取代苯基的炔酰胺同样适用于该反应,以58-95%的收率生成相应的吲哚衍生物14aaak。这些苯基取代基既可以是给电子基团,也可以是吸电子基团。对于间位取代的炔酰胺13aj,反应以70%的收率得到两种非对映异构体的混合物14aj。去除Bn保护基后,能以99%的收率获得单一化合物14aj’。值得注意的是,呋喃取代的炔酰胺13al表现出极高的反应活性,以99%的收率生成吲哚14al。此外,该反应还可拓展至带有多种非芳香族取代基的炔酰胺,成功制备了相应的3-胺基吲哚衍生物14amar(52%-87%)该反应可兼容多种取代基类型,包括:乙烯基(14am),烷基(14an14ao14ap),缩醛基(14aq)以及金刚烷基(14ar)。值得注意的是,该方法还能成功应用于含药物分子的炔酰胺衍生物,如奥沙普秦(14as)、丙磺舒(14at)和吲哚美辛(14au),以53-70%的收率获得相应产物。对于含有L-薄荷醇结构的炔酰胺底物,反应以78%的收率得到两种非对映异构体混合物14av,其经脱苄基化处理后转化为单一化合物。

Table 1.  Substrate scope for the synthesis of 3-aminoindolesa,b

(来源:Org. Lett.

3-胺基吲哚可作为多功能合成中间体进行多样化转化。以化合物14v为例(Scheme 3),其叔丁基在浓盐酸作用下可高效脱除,以99%收率获得吲哚19。该中间体通过消除Ts基团,及后续NH2OH·HCl转胺化反应以92%的收率生成含游离胺基的吲哚19′;同时,吲哚19在2.5 mol% [RuCl2(p-cymene)]2催化下与二苯乙炔反应,能以92%收率生成吲哚并[2,1-a]异喹啉20。此外,19与1-溴-2-碘苯在Pd催化剂和Cs2CO3存在下发生偶联反应,可构建吲哚并[1,2-f]菲啶衍生物21(82%),该反应同时伴随着Ts基团消除,形成亚胺结构。值得注意的是,14v的Ts保护基在KOtBu作用下也能高效脱除,以99%收率得到亚胺22。该亚胺衍生物在PPA/甲苯体系中于130℃可进一步转化为吲哚并[3,2-c]异喹啉23(以14v计总收率65%)。有趣的是,当使用NaBH4还原亚胺22时,意外获得了双酰胺产物24。推测可能是还原生成的3-苄胺基吲哚中间体与氧气反应,先形成四元环二氧杂环丁烷中间体,再经开环得到最终产物。另外,14v的苄基保护基在Pd(OH)2/C和甲酸铵作用下能以98%收率高效脱除,得到吲哚25

Scheme 3.  Synthetic transformations of 3-aminoindole 14v

(来源:Org. Lett.

3-胺基吲哚合成策略同样适用于二碘化物。当二碘化合物26与炔酰胺13a反应时,能以49%收率获得双吲哚产物27(Scheme 4)。若以二碘化合物28和炔酰胺13v为底物,则可分离得到65%收率的双吲哚29,该产物为1:1比例的非对映异构体混合物且难以分离(Scheme 5)。

常大史一安课题组OL:钯催化炔酰胺、芳基碘、二氮丙啶酮的区域选择性Heck/C-H活化/双胺化串联反应—3-胺基吲哚的快速构建

进一步研究发现,化合物29经叔丁基脱除后,在5 mol% [RuCl2(p-cymene)]2催化下与二苯乙炔反应,可转化为具有高度共轭体系的双吲哚并[2,1-α]异喹啉衍生物3030′。这两个非对映异构体可通过硅胶柱层析分离,分别获得29%和32%的收率。

Scheme 4.  Synthesis of bis-indol e 27

(来源:Org. Lett.

Scheme 5.  Synthesis of bis-indolo[2,1-a]isoquinoline 30 and 30´

(来源:Org. Lett.

目前该反应的确切机理尚未完全阐明,Scheme 6展示了一种合理的催化循环路径:反应始于Pd(0)对芳基碘化物12a的氧化加成,形成PhPdXL2中间体31;随后该中间体与炔酰胺13a发生区域选择性碳钯化反应,生成烯基钯(II)物种32。接下来,32通过分子内芳基C-H活化形成环钯(II)中间体33,该中间体与二叔丁基氮丙啶酮(8)发生氧化加成,产生环钯(IV)物种34。随着叔丁基异氰酸酯从34中解离出来,生成的钯(IV)氮宾物种35经过两次连续的还原消除,最终得到目标产物3-胺基吲哚14a

Scheme 6.  Proposed catalytic pat hway

(来源:Org. Lett.



总结


总结而言,作者开发了一种新颖高效的钯催化Heck/C-H活化/双胺化串联反应,能够以易得的芳基碘化物、炔酰胺和二叔丁基二氮丙啶酮(8)为原料快速合成3-胺基吲哚衍生物。该反应具有以下显著优势:(1)可高效构建含多种官能团的3-胺基吲哚衍生物,收率最高达99%,且易于放大至克级规模;(2)能直接将3-胺基吲哚结构单元引入具有药用价值的分子中;(3)所得产物可作为多功能前体,用于合成结构多样的氮杂环化合物。该研究又一次体现了二叔丁基二氮丙啶酮在含氮杂环合成中的应用价值。目前,史一安课题组正在深入开展基于二氮丙啶酮的新型反应体系探索工作。



史一安教授课题组简介

【图片】:刘威(左);史一安教授(中);王建军(右)

史一安教授团队所在的常州大学自然与合成有机化学研究院位于美丽宜居城市常州,具有齐全的研究设备和条件,致力于自然和谐的、新型有特色的有机化学体系的研究。主要研究方向包括:新反应、新催化体系的发展,有机反应的基础理论研究和功能有机分子的合成与应用。欢迎广大青年老师、博士后学者和研究生加入常州大学自然与合成有机化学研究院。