2025年6月17日

理化研究所

东京大学

阐明克隆性造血遗传因素与环境因素的复杂关系

－TP53明确了伴有基因变异的克隆性造血的广泛影响-

理化学研究所(理研)生命医科学研究中心基础技术开发研究小组的碓井喜明基础科学特别研究员、生命医科学研究中心副中心主任桃泽幸秀、东京大学研究生院新领域创建科学研究科医学信息生命专业临床测序领域的松田浩一教授等联合研究组在日本约14万人中，TP53遗传因子[1]对伴有变异的克隆性造血进行了世界上最大规模的评估，明确了其特征和临床意义。

本研究成果有望为阐明疾病机制和基于克隆性造血的临床预后评估等做出贡献。

此次联合研究小组使用了理研独自开发的基因组分析方法，生物银行日本[2]针对收集到的血液DNA，分析了血液细胞发生基因组异常的现象——克隆性造血，明确了其特征。 另外，基于约10年的跟踪调查信息的分析结果显示，除了作为血液癌的骨髓系肿瘤和淋巴系肿瘤外，呼吸系统疾病的死亡风险也上升。 此外，研究还表明，特定的遗传因素和环境因素组合在一起时，这些疾病的死亡风险不同。

本研究是根据医学杂志《刀片发现》刊登在了在线版( 6月17日:日本时间6月17日)上。

遗传因素和环境因素的组合不同TP53伴基因变异的克隆性造血的影响

背景

由于血液癌症，血液细胞发生了基因组异常。 另一方面，血液癌症未发病的人也随着年龄的增长，血液细胞发生基因组异常的现象已经明确，作为“克隆性造血”，近年来备受瞩目。 众所周知，这种克隆性造血除了与血液癌症相关之外，还与心血管病等广泛疾病的风险相关注1 )。 另外，TP53已知在癌症患者中经常检测到伴有基因变异的克隆性造血注2 )。 但是，TP53与其他基因变异相比，伴有基因变异的克隆性造血的持有者较少注3 )、变异烯丙基频率[3]包括低变异在内的大规模评价在技术上也存在问题，其广泛的影响尚不清楚。

因此，本研究通过使用独自的分析技术，克服了上述课题TP53以明确伴有基因变异的克隆性造血的特征和临床意义为目标。

  • 注1 )jaiswal s et al.age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes。N Engl J Med. 2014;371(26):2488-98.

  • 注2 )Evans MA，Walsh K. Clonal hematopoiesis，somatic mosaicism，and age-associated disease .物理记录. 2023;103(1):649-716.

  • 注3 )Kessler MD et al.common and rare variant associations with clonal haematopoiesis phenotypes .火影. 2022;612(7939):301-309.

研究方法和成果

共同研究小组首先以生物银行日本保管的没有血液癌症的140，597人的DNA为对象，新一代测序仪[4]利用由获得的数据，通过独自开发的分析技术TP53进行了伴有基因变异的克隆性造血的评价。 通过该分析技术，可以对包括变异烯丙基频率低的变异在内的大规模样本进行评价。 结果鉴定了421种变异，鉴定了1,157名克隆性造血的持有者。 评估克隆性造血各年龄保留比例时，发现其随年龄增加而增高，但当变异烯丙基频率较低时，显示变异含有程度的变异烯丙基频率随年龄增加的趋势更为明显(图1 )。 本研究表明，通过对包括变异烯丙基频率较低的变异在内的评价，鉴定出了更多的持有者。 另外，克隆性造血的持有者在患有血液以外的癌症的人中得到较多认可，但在没有血液以外的癌症的人中也同样得到较多认可，保留比例都随着年龄的增长而增加(图1 )。

图1本研究对象中克隆性造血在各年代的保留比例

  • 上)按变异烯丙基频率显示保持比例。 变异烯丙基频率低时，保留比例更高。

  • 下)针对有无血液以外的癌症，显示变异烯丙基频率2~35%的变异的保持比例。 即使是没有癌症的人，随着年龄的增长也存在着很多持有者。

为了评估克隆性造血的临床意义，我们对采集血样后进行跟踪调查的81，462人(跟踪期间的中位数:约10年)的预后进行了分析。 图2是TP53涉及与伴有基因变异的克隆性造血有统计学意义的疾病危险比[5]中选择所需的族。 通过该分析，TP53明确了伴有基因变异的克隆性造血除了与血液癌骨髓系肿瘤和淋巴系肿瘤相关联外，还与呼吸系统疾病(间质性肺病、慢性下呼吸道疾病、肺癌)的死亡风险相关联。 另一方面，所谓在其他基因中已知不相关的心血管病的死亡风险TP53关于基因没有发现有意义的关联。

图2TP53伴有基因变异的克隆性造血各疾病死亡的风险比

对年龄、性别、吸烟史、吸烟量、饮酒史、饮酒量、BMI并存疾病进行了调整，并对统计学意义上的疾病进行了图示。 关于死因，由于是利用厚生劳动省管辖的人口动态调查的调查表信息独自进行统计分析，因此有时与厚生劳动省公布的统计等部分不一致。

遗传因素和环境因素也影响各种疾病的发病和经过。 因此，我们分析了根据每个人的遗传因素和环境因素，克隆性造血的影响是如何不同的。 关于饮酒史，与酒精分解相关的乙醛代谢有关ALDH2基因的生殖细胞序列变异[6]中所述情节，对概念设计中的量体外部表面积进行分析。 结果显示，既易受乙醛影响，又有克隆性造血的人与既有骨髓肿瘤、吸烟史又有克隆性造血的人相比，呼吸系统疾病的死亡风险更高交互作用[7]明显更高了(图3 )。媒介分析[8]的结果还表明，其相互作用是与克隆性造血之间发生的，该造血是由非相关环境因素的机制产生的。

图3遗传因素环境因素与克隆性造血组合的影响

  • 左)年龄、性别、吸烟史、吸烟量、饮酒史、饮酒量、BMI并存疾病的风险比——基于是否容易受饮酒来源乙醛的影响ALDH2就此进行调整计算。 乙醛( + ) :是乙醛代谢的遗传因素ALDH2定义为同时具有rs671 Lys烯丙基(基因型差异)和饮酒史的人。

  • 右)根据有无吸烟史，针对年龄、性别、吸烟量、饮酒史、饮酒量、BMI并存疾病调整计算出克隆性造血与呼吸系统疾病死亡的相关风险比。

都显示，两者组合时的影响比单独克隆性造血环境因素时更强。 关于死因，由于是利用厚生劳动省管辖的人口动态调查的调查表信息独自进行统计分析，因此有时与厚生劳动省公布的统计等部分不一致。

在许多慢性病中炎性细胞因子[9]已知有他的参与注4 )。 因此，炎症细胞因子IL-6通路[9]作为参与身体阻碍的遗传因素而被人们所熟知IL6R基因生殖细胞序列变异注4 )我关注了他。 其结果，在呼吸系统疾病中，IL6R在具有基因生殖细胞序列变体的情况下，TP53明确了伴随基因变异的克隆性造血的影响有微弱的倾向(图4 )。 这个IL6R基因的生殖细胞序列变异在心血管病中减弱了克隆性造血的影响，在克隆性造血和心血管病的关系中也提示了炎症性细胞因子的贡献注5 )。 从这些事情来看，这次很明显TP53表明了炎症性细胞因子在伴随基因变异的克隆性造血对呼吸系统疾病的影响中也有可能起着重要的作用。 这些结果可能有助于阐明疾病机制，评估基于克隆性造血的临床预后等。

图4吸烟史人群克隆性造血结合遗传因素对呼吸系统疾病死亡的影响

根据有无遗传因素，针对年龄、性别、吸烟量、饮酒史、饮酒量、BMI并存疾病调整计算出克隆性造血与呼吸系统疾病死亡的相关风险比。 IL6R(+ ) :IL6R具有rs2228145 Ala烯丙基(基因型差异)的人。 关于死因，由于是利用厚生劳动省管辖的人口动态调查的调查表信息独自进行统计分析，因此有时与厚生劳动省公布的统计等部分不一致。

  • 注4 )ferre IRA RC et al.functional il6r 358 ala allele impairs classical il-6 receptor signaling and influences risk of diverse inflammatory disease产品代理. 2013； 9(4):e1003444。

  • 注5 )bick ag et al.genetic interleukin6signaling deficiency attenuate s cardio vascular risk in clonal hematopoiesis .计算. 2020;141(2):124-131.

今后的期待

本研究以独特的基因组分析技术为基础，TP53对伴有基因变异的克隆性造血进行了世界上最大规模的评估。 通过这次的研究成果，变异及其持有者的特征等变得明确了。 此外，还发现特定的遗传因素和环境因素与克隆性造血相组合，对临床的影响不同。 通过着眼于这些机制，也有可能鉴定出新的治疗目标。

由于本结果是基于观察研究的结果，包括消除环境因素的影响能降低多少风险在内，应用于临床现场还需要进一步的验证。

今后，本研究的成果将有助于阐明疾病机制和基于克隆性造血的临床预后评估等广泛领域。

补充说明

  • 1.TP53遗传因子

是人类癌症中变异频率最高的基因之一。TP53的基因产物p53具有在细胞内调控DNA修复、细胞周期停止、凋亡(编程的细胞死亡)等细胞增殖周期的抑制功能。

  • 2.生物银行日本

以日本人集团约27万人为对象，世界上最大的疾病生物银行。 在日本医疗研究开发机构( AMED )的基因组医疗实现生物银行活用程序“以活用为目的的日本疾病生物银行的运营管理”中运营，将DNA样本和血清样本与临床信息一起保管，提供给研究者。 从2003年开始在东京大学医科学研究所内设立。

  • 3.变异烯丙基频率

表示该区域的序列序列整体中有变异的比例。

  • 4.新一代测序仪

是活用以使用荧光核苷酸的Sequence by synthesis (测序合成)为代表的方法来读取DNA碱基序列的装置，与Sanger法相比，实现了大幅度的高处理量。

阐明克隆性造血遗传因素与环境因素的复杂关系

  • 5.危险比

作为风险指标之一，表示考虑到发病和死亡等事件发生的时间的风险上升。 本研究显示了死亡相关的风险比。

  • 6.生殖细胞序列变异

天生就有的每个人的基因组序列的差异。 由父母遗传给孩子的遗传信息。

  • 7.交互作用

疾病的主要原因有多个时，各主要原因组合在一起，影响发生变化的现象。

  • 8.媒介分析

这是基于反实假想(与现实相反的假想)讨论暴露因子和结果之间存在媒介因子的模型的分析方法之一。 本研究使用综合评价媒介因子的影响和交互作用的影响的分析方法。 可以分别量化暴露因子对结果的影响。

  • 9.炎性细胞因子、IL-6通路

IL-6是炎症发生时免疫细胞等释放的炎症细胞因子(蛋白质)之一。 IL-6与细胞表面的受体结合后，发生称为IL-6通路的信号转导，免疫应答被激活。

联合研究组

理化研究所生命医生科学研究中心

基础技术发展研究小组

团队总监桃泽幸秀(桃泽幸秀)

(生命医学科研中心副中心主任)

基础科学特别研究员碓井喜明

专门技术人员饭岛花枝

高级技术人员(研究当时)岩崎雄介(岩崎优介)

技术人员ⅰ远藤美纪子(豌豆美纪)

癌症基因组研究小组

球队总监中川英刀

东京大学研究生院新领域创建科学研究科医学信息生命专业

临床测序领域

教授松田浩一(马自达科威)

研究支援

本研究是日本医疗研究开发机构( AMED )基因组创药基础推进研究事业“构筑可对乳腺癌、大肠癌、胰腺癌适当给药的大规模数据基础(代表者:桃泽幸秀)”、 该生命科学创药研究支援基础事业“利用生物试样的大规模功能基因组学分析支援及人类免疫功能评价基础的高度化(代表者:山本一彦)”，该创新的癌症医疗实用化研究事业“综合使用23种癌症14万人的遗传环境·生活习惯的个人疾病风险的推定(代表者:桃泽幸秀)”， 该基因组医疗实现生物库利用计划“以利用为目的的日本疾病生物库的运营管理(代表者:松田浩一)”，日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业研究活动开始支援“建立血液细胞中获得的体细胞变异的大规模评价体系(代表者:碓井喜明) 该青年研究“通过对克隆性造血遗传因素的评价，阐明相关疾病(代表者:碓井喜明)”，安田纪念医学财团青年癌症研究资助“阐明外周血液细胞中的体细胞变异与环境因素的关系(代表者:碓井喜明)”，武田科学振兴财团愿景研究资助(明星) 得到了考虑了环境因素的病态解明及疾病风险解明(代表者:碓井喜明)、MSD生命科学财团癌症领域研究资助【年轻研究者】、“克隆性造血在环境因素相关疾病中的贡献的解明(代表者:碓井喜明)”、理化学研究所基础科学特别研究员制度(碓井喜明)的资助

原论文信息

Yoshiaki Usui，Mikiko Endo，Yusuke Iwasaki，Hanae Iijima，Hidewaki Nakagawa，Koichi Matsuda，Yukihide Momozawa，” clinical sigingTP53– mutant clonal hematopoiesis across diseases “，刀片发现, 10.1158/2643-3230.BCD-24-0355

主讲人

理化研究所

生命医学科学研究中心 基础技术发展研究小组

基础科学特别研究员碓井喜明

团队总监桃泽幸秀(桃泽幸秀)

(生命医学科研中心副中心主任)

东京大学研究生院新领域创建科学研究科医学信息生命专业

临床测序领域

教授松田浩一(马自达科威)

新闻发言人

理化学研究所宣传部新闻负责人

咨询表

东京大学研究生院新领域创建科学研究科宣传室

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