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2025年10月24日，法国国家健康与医学研究院Dominique Langin在Cell Metabolism发表：Nuclear hormone-sensitive lipase regulates adipose tissue mass and adipocyte metabolism，揭示了核内激素敏感性脂酶调控脂肪组织质量与脂肪细胞代谢。

脂肪细胞就像身体里的“储能仓库”，把多余的能量存成小油滴（甘油三酯）。当你不吃东西时，身体就需要烧这些脂肪来供能。这时候，肾上腺素等激素就会发号施令激活一个叫HSL的“拆油工”（激素敏感性脂酶）。这个HSL一旦被磷酸化就立刻跑到油滴旁边，把脂肪拆成脂肪酸和甘油，送到全身当燃料。简单说：HSL就是脂肪燃烧的点火钥匙，专门负责启动脂肪分解是燃脂过程中的关键角色。然而，HSL缺陷的小鼠和人类均表现出脂肪营养不良。在此，作者发现HSL也存在于脂肪细胞的细胞核中。利用具有不同HSL亚细胞定位的小鼠模型发现核内的HSL对于维持脂肪组织至关重要。作者的研究数据表明，HSL不仅是一种细胞质酶，同时也是一种核因子，在脂肪细胞生物学和脂肪组织稳态维持中发挥着关键作用。

图一 HSL定位于脂肪细胞的细胞核内

作者利用共聚焦显微镜、亚细胞分级分离和透射电子显微镜研究了HSL的亚细胞定位，发现其定位于小鼠和人脂肪细胞的细胞核内并与染色质相关。在人脂肪细胞中，HSL在细胞核中的密度比细胞质中低1.6倍。在脂肪细胞分化过程中，细胞质和细胞核中的HSL水平呈平行增加，提示新合成的HSL同时分布到这两个细胞区室中。此外，作者采用基于纳米液相色谱-串联质谱的蛋白质组学技术并结合基于强度的绝对定量方法评估了脂肪细胞核内HSL的水平。为了探究HSL与核蛋白的潜在相互作用，作者还对人脂肪细胞核提取物中的HSL进行了免疫共沉淀实验。

结果：

通过蛋白质组学分析，鉴定出多种参与前体mRNA加工的蛋白质，包括多个RNA聚合酶II亚基。作者进一步利用邻近连接实验和免疫共沉淀证实了HSL与RNA聚合酶II的C端结构域之间存在物理相互作用。这些结果共同提示，定位于细胞核内的HSL可能在基因表达调控中发挥重要作用。

图二 核内HSL调控脂肪组织质量

为了研究细胞核内的HSL有什么作用，作者通过基因编辑技术培育了几种小鼠模型。

结果：

首先，彻底敲除了HSL基因（HSL-KO），发现这些小鼠脂肪很少，出现脂肪营养不良，脂肪细胞异常肥大且相关基因表达紊乱。接着，作者设计了一种特殊的小鼠（HSL-NLS），让HSL主要进入细胞核而减少在细胞质中的分布。结果显示，虽然这些小鼠细胞质中几乎没有HSL活性，但它们的脂肪量、脂肪组织形态和基因表达都和正常小鼠一样，说明只要HSL能在细胞核内存在，就能维持脂肪组织的基本功能。为了确认核内HSL是否“够用”，作者把上述两种小鼠杂交。结果发现，那些核内HSL水平较低的小鼠脂肪也更少，说明核内HSL的量直接影响脂肪组织的维持。在高脂饮食下，HSL-NLS小鼠仍能正常储存脂肪，代谢指标也正常；而完全缺失HSL的小鼠则出现严重代谢问题。此外，HSL还与雄性生育有关。HSL-KO小鼠不育，作者发现HSL-NLS小鼠也同样不育，说明这种只进细胞核的HSL无法支持精子发育。综上所述，细胞核内的HSL足以维持脂肪组织的正常质量和功能，但在其他需要细胞质HSL活性的生理过程（如生育）中则不起作用。这表明核内HSL在调控脂肪组织质量中具有关键而特定的作用。

图三 HSL介导对PGC-1α的抑制作用

作者发现，核内HSL能够独立于其酶活性调控线粒体功能。那么，它是如何实现这一调控的呢？PPARGC1A基因（编码PPARγ共激活因子1α，即PGC-1α）的mRNA水平升高，提示这一转录共激活因子可能参与了HSL缺失对线粒体功能的影响。

结果：

实验发现，与对照细胞相比，缺乏HSL的脂肪细胞中PGC-1α蛋白水平显著升高，但PGC-1β蛋白水平无变化。在HSL-KO小鼠的脂肪组织中，PPARGC1A的mRNA和PGC-1α蛋白水平也高于野生型小鼠，而这一差异在HSL-NLS小鼠中并不存在。在HSL缺失的白色和米色脂肪细胞中，PPARGC1A的mRNA和前体mRNA（pre-mRNA）水平均高于对照组。进一步实验显示，PPARGC1A mRNA在对照细胞和HSL敲低细胞中的降解速度相似，说明HSL的作用发生在PPARGC1A前体mRNA合成的上游，而非影响其稳定性。通过在脂肪细胞中转染靶向PPARGC1A的siRNA，证实PGC-1α直接参与了线粒体相关基因的上调过程。当HSL被敲低时线粒体基因表达升高；但如果同时敲低PGC-1α这种升高则被显著抑制。然而，HSL缺失导致的TGF-β通路靶基因下调则不受PGC-1α敲低的影响。这些结果表明，HSL通过抑制PPARGC1A前体mRNA的合成来调控脂肪细胞的能量代谢，而对TGF-β信号通路的调控则通过其他独立机制实现。

本研究颠覆了传统上认为HSL仅在细胞质中发挥脂解作用的认知，首次明确发现HSL定位于脂肪细胞核内并参与基因表达调控。研究揭示HSL在核质间的穿梭受TGF-β和儿茶酚胺信号通路调控，并证实核内HSL的存在对维持脂肪组织质量与结构至关重要，即使其胞质活性缺失也能支持脂肪组织正常发育。此外，研究还阐明了HSL通过抑制PGC-1α转录来调控线粒体代谢的新机制，提示其在能量平衡中的关键作用。这些发现不仅深化了对脂肪细胞代谢调控的理解，也为肥胖、胰岛素抵抗和脂肪营养不良等代谢性疾病的治疗提供了全新的靶点和干预思路，具有重要的理论价值和广阔的临床转化前景。