工业化带来了便利，也带走了我们身体里的一些“老朋友”。随着现代生活方式的普及，人类肠道微生物组的多样性正在丧失，随之而来的是肥胖、糖尿病等慢性非传染性疾病的爆发。 如果我们在现代城市中，重新拾起“非工业化”的饮食习惯，甚至把那些“丢失的细菌”吃回来，能不能逆转代谢危机？ 今年三月发表在《Cell》上的一项随机对照试验，为我们揭示了饮食、菌群与心脏代谢健康之间深刻的因果链条。

01 进化的错配与丢失的微生物

工业化生活方式（抗生素、剖腹产、高加工饮食）像一场风暴，摧毁了我们肠道内的生态平衡。与非工业化人群相比，现代人的肠道菌群面临着“三宗罪”：

  1. 1. 多样性丧失：物种丰富度大幅下降。
  2. 2. 功能减弱：纤维降解能力退化，反而更爱“啃食”肠道黏液（破坏屏障）。
  3. 3. 坏菌滋生：促炎菌（如Bilophila）显著增加。

同时，作者发现随着工业化的进程，Lactobacillus reuteri（罗伊氏柠檬酸乳杆菌）在工业化生活方式的人群体内逐渐消失了。此时作者提出：如果不仅恢复“高纤饮食”，还把丢失的“关键菌株”找回来，能不能修复这个支离破碎的生态系统？

02 研究设计：双重干预RCT


为了回答这一核心问题，研究团队设计了一项 双重随机对照试验，共招募 30 名健康的现代成年人，分别进行饮食与菌株的交叉/平行干预。这30名参与者被随机分到两组干预，一轮先接受3周的恢复性饮食，然后洗脱3周（过渡期），接着接受3周的常规饮食，最后再进行3周的洗脱。另外一组则是在顺序上相反。在纵向的不同时间节点，收集受试者的血液和粪便样本，进行元基因组和代谢组学的测序，从而识别受试者的肠道菌群和代谢物组成结构。同时，在第4天和第46天，给受试者吃Lactobacillus reuteri（罗伊氏柠檬酸乳杆菌），观察该菌能否在恢复饮食的滋润下顺利生长，以及能否带来健康情况的改善。

“土壤”干预：饮食（交叉设计）

1. 复古饮食（Restore Diet）

模拟非工业化人群的传统饮食模式，特点包括：

  • · 高纤维：约 22 g/1000 kcal（为现代饮食的两倍）
  • · 以植物为主：豆类、甘薯、菊芋等
  • · 无小麦和乳制品

2. 常规饮食（Usual Diet）

作为对照的现代工业化饮食。由于受试者都是来自加拿大的人群，所以他们平时的饮食模式就是工业化饮食。

“种子”干预：菌株（平行设计）

受试者被随机分为三组，分别补充：

  1. 1. 野生型菌株（PB-W1）
  • · 来源：巴布亚新几内亚非工业化人群
  • · 菌种：Lactobacillus reuteri（代表“失落的微生物”）
  • 2. 实验室菌株（DSM 20016）
    • · 长期在实验室驯化的模式菌株
  • 3. 安慰剂（Placebo）

    • 03 核心发现

    菌株的命运


    通过上述的箱线图可以发现，相比于实验室型的DSM 20016，来自非工业化的PB-W1具有更强的初期生态表现。同时，对于这个图B而言，纵轴代表活菌所占的比例，很明显在第2天和第4天里，恢复性饮食的条件下PB-W1的生存显著优于常规饮食的PB-W1。

    但遗憾的是，随着时间的推移，这个结论并没有显著性的差别。且一旦停止补充，这些外来菌株在12-17天后基本都会消失。最关键的是，单次补充罗伊氏乳杆菌并没有对宿主的代谢指标产生任何额外益处。

    复古饮食对微生物群落的重塑：多样性下降与高度个体化


    从上图可以知道，复古饮食的个体的肠道菌群的丰富度与均匀度均较于工业饮食下降。通常我们认为“菌群多样性越高越好”，但本研究发现：复古饮食竟然显著降低了肠道菌群的α-多样性！


    从beta多样性来看，饮食改变了菌群的结构。同时，验证了多样性-稳定性假说：基线菌群多样性越高的人，他们的菌群在面对饮食冲击时越稳定，变化幅度越小。


    个体差异是决定肠道菌群结构的最主要因素。PCoA分析显示，不同颜色的点（代表不同个体的样本）各自聚集成团。即使饮食发生了改变，同一个人的样本点依然紧密挨在一起，没有因为饮食改变而混杂到其他人的簇中。

    PERMANOVA置换多变量方差分析显示，个体差异解释了77.4% 的微生物组变异。整体饮食效应虽然统计学显著，但仅解释了1.5%的总体变异。这意味着在所有受试者中，饮食带来的共同变化被巨大的个体差异掩盖了。

    虽然在全人群看饮食影响小，但看个体内部的饮食效应时， 值飙升到了0.226 – 0.586。这意味着对于具体的某一个人来说，改变饮食会对其自身的肠道菌群产生巨大的影响。无论是看细菌是谁（ASVs, SGBs），还是看细菌能干什么（Pathways, CAZymes, ECs），都遵循同样的规律：个体差异是主导因素，饮食是次要但显著的调节因素。

    饮食重塑了微生物组成与功能：富集有益菌，增强纤维降解

    尽管复古饮食的干预使受试者的肠道菌群多样性下降，但这并不是一件坏事。


    作者在ASV和属层级中识别出了丰度显著上下调的一组细菌，从中发现：复古饮食能够富集有益菌，并且抑制潜在的有害菌！。高纤维饮食创造了特定的生态压力，筛选出了能高效降解纤维的“干将”，淘汰了那些只吃精制碳水的“懒汉”。其中，双歧杆菌、普拉梭菌等有益菌大幅增加，与炎症相关的沃氏嗜胆菌（Bilophila）等显著减少。



    通过对酶含量的变化分析发现：复古饮食不仅增加了降解植物纤维的酶（如 GH43），更重要的是降低了降解肠道黏液的酶的比例，这对保护肠道屏障至关重要。饮食干预促使菌群从依赖宿主粘蛋白转向高效利用膳食纤维，这是恢复健康肠道屏障和减少炎症的关键一步。

    菌群的“弹性”：干预效应是暂时且可逆的


    对于先接受复古饮食干预的这一类人群来说，作者对他们进行了菌群特征的跟踪调查。虽然在干预期间，菌群结构指数发生了较大波动，但是随着受试者回归他们的正常饮食，尤其是在63天以后，这些指数几乎与一开始的数值相同。所以，当我们施加饮食压力（复古饮食）时，菌群结构被拉长、改变了（多样性下降，有益菌增加）。但一旦松手（进入洗脱期），菌群几乎立刻反弹回了原来的状态。

    Cell实锤：别迷信“补菌”了！改善代谢健康，这种“复古”吃法才最有效

    虽然复古饮食的短期冲击力大，但是无法永久重塑个体的肠道微环境。

    深入机制：PH值驱动菌群变迁，网络互作增强稳定性

    饮食既然能影响肠道菌群的结构与功能的改变，具体的机制是什么呢？作者通过中介分析发现，由于复古饮食里纤维很多，细菌吃了纤维会发酵产生酸（短链脂肪酸），导致肠道环境变酸（pH值下降）。这个酸性环境就像一个筛子，把那些怕酸的细菌（比如拟杆菌 Bacteroides）给抑制住了，从而直接导致了菌群结构的改变。即PH值作为一个类似于中介的角色介导了饮食与肠道菌群的联系。

    同时，在复古饮食的条件下，细菌之间建立起了更多的合作关系（正向互作，比如互利共生），大家开始抱团。


    从上面的网络互作图可以看出，相比于常规饮食，复古饮食的网络中绿色（正向）互作更频繁，这种正向互作由堆叠柱状图中能看出来在两组中具有显著的差别。同时，F图显示，在恢复饮食干预下，相邻两个时间节点的菌群beta多样性较低。因为关系网变紧密了，整个微生态系统就变得更加稳固，不容易出现剧烈的波动（经检测，菌群随时间的波动变小了）。

    这里的互作分析，用到了一个纵向线性回归模型：
    不仅仅看两个菌是否“同时”出现，而是看今天的A能不能决定明天的B。
    这是一种利用时间滞后性来推断微生物之间是否存在“合作”或“竞争”关系的方法。

    • · 原理 (T  T+1)：
        如果我们在 T时刻 观察到菌A的数量增加了，随后在 T+1时刻 发现菌B的数量也跟着发生了规律性的变化，我们就可以推断 A 对 B 有影响。
    • · 两种情况：
      • · 正向互作 (合作/互养)：
        • · 现象：T时刻 A↑ T+1时刻 B↑
        • · 解读：A可能在“喂养”B（比如A产生的代谢物正好是B的食物）。
      • · 负向互作 (竞争/抑制)：
        • · 现象：T时刻 A↑ T+1时刻 B↓
        • · 解读：A可能在“打压”B（比如A抢了B的食物，或者A产酸把B毒死了）。

    从肠道到血液：发酵模式转变与血浆代谢组重塑


    复古饮食让粪便pH值显著下降，创造了一个酸性环境 。 同时，代表纤维发酵的 SCFAs（短链脂肪酸）增加了，而代表蛋白质腐败的 BCFAs（支链脂肪酸）减少了。这意味着：菌群的代谢机器从’吃肉’（蛋白水解）全面转向了’吃素’（糖酵解），这是一个非常健康的代谢转换。


    作者检测了血浆中的528种代谢物，使用偏最小二乘判别分析PLS-DA来探究是加菌还是饮食影响了宿主代谢状态。PLS-DA预先知道分组信息（例如：谁吃了复古饮食，谁吃了日常饮食）。它的算法目标是主动寻找那些能最大程度区分不同组别的变量。分析发现，图中的绿色点（复古饮食）和橙色点（日常饮食）清晰地分成了两团，且统计显著。即：不同饮食模式的个体代谢组profile存在显著差异，复古饮食导致了宿主血浆代谢组的全局性重塑。


    识别出了恢复饮食对个体代谢组的重塑效应后，作者通过比较恢复饮食组和常规饮食组的代谢物变化丰度，通过差异分析识别了在恢复饮食组显著上下调的代谢物。同之前“增加有益菌丰度，减少有害菌丰度”类似，恢复饮食干预能够增加22种有益的代谢物，比如上调了吲哚-3-丙酸 (IPA)，这是一种著名的抗炎和神经保护代谢物。同时，下调了9种有害的代谢物，比如脱氧胆酸（一种次级胆汁酸，通常被认为有致癌风险和8-羟基鸟嘌呤（氧化损伤标志物）。

    临床结局概览：复古饮食重塑了全身代谢状态


    对于基线的常规饮食组和恢复饮食组的个体，本文使用PCA对他们的代谢物组学特征进行线性降维，可以发现绿色和橙色的点在前2个主成分难以分开（=0.96），说明在基线的时候，两组人的代谢物的profile没有显著差异。干预之后，计算他们代谢物改变的比例，再次降维发现两组人群能够分得开（=0.001）。并且，绿色组复古饮食在这些箭头的反方向，这直观地说明：复古饮食导致了LDL、血糖、体重等指标的显著下降。


    通过比较两组之间干预之后的代谢指标和临床指标数值，结果表明复古饮食能够显著改善心脏代谢风险标志物。有意思的是，尽管实验设计控制了两组人群摄入的总卡路里数一致，但比较他们的体重发现，复古饮食组的体重有轻微的下降。为了避免是体重下降带来的临床标志物改善的影响，作者在回归分析的时候控制了体重变化后发现，结果发现结论仍然显著。

    同时，在平行设计中，文章发现单独补充L. reuteri对任何临床指标都没有影响。所有的健康改善，完全归功于恢复饮食的干预。

    多组学整合分析：机器学习模型的预测力


    作者使用随机森林模型，根据受试者基线的身体特征，来预测谁是血糖应答者（空腹血糖下降 >= 0.3 mmol/L）。结论：哪怕还没开始吃复古饮食，仅仅通过分析受试者基线的身体状况，模型就能非常准确地预测出他吃完后血糖会不会降。用基线代谢指标预测的AUC达到了0.82，用基线肠道菌群预测的AUC更是高达0.92。

    同时，通过代谢特征的机器学习模型能够得到结论：基线越差，效果越好。对于图A，最佳预测因子：是基线的 CRP（炎症）、Glucose（血糖）和 HOMA-IR（胰岛素抵抗）。应答者（深红色点）的这三项指标在基线时都显著高于无应答者（浅粉色点）。这验证了“天花板效应”或“改善空间”理论。如果你原本血糖就高、炎症就重，那么复古饮食对你的“修理”效果是最好的；如果你原本就很健康，那就没多少下降空间了。

    基线菌群的预测能力（0.92）甚至超过了血液代谢指标（0.82）。这说明肠道菌群包含的信息量极大，能够精准预测临床结果。特定的细菌 ASV（如 Adlercreutzia equolifaciens 、Mediterraneibacter faecis ）是关键预测因子。对于 Adlercreutzia equolifaciens（右上角的条形图），无应答者（浅蓝色）体内的丰度非常高，而应答者（深蓝色）体内很低。这意味着，如果你体内这种菌很少，你更有可能通过复古饮食获得血糖改善。

    这张图告诉我们，复古饮食的效果不是随机的“撞大运”。你原本的代谢健康状况（越差越好）和你肚子里的“土著”菌群结构，共同决定了你能从这顿健康餐中获得多大的降糖收益。

    04 总结

    4.1 创新点与启示

    • · 挑战传统认知：本研究打破了“微生物多样性越高越好”的教条。结果表明，通过饮食进行“生态过滤”（去除有害菌，保留功能菌），即使总多样性下降，也能带来显著的健康获益。
    • · “复古”的真正含义：真正的恢复不一定是找回每一个丢失的物种，而是恢复肠道生态系统的功能（Rewiring）。工业化肠道菌群虽然残缺，但依然保留了响应健康饮食、改善宿主代谢的潜力。
    • · 精准营养的实证：研究首次利用机器学习证明，肠道菌群数据比血液指标更能精准预测饮食干预的血糖反应，为未来基于菌群的个性化营养提供了坚实依据。

    4.2 局限性分析

    • · 样本量限制：仅有30名受试者完成全程分析，虽然交叉设计提高了统计效力，但对于异质性极高的微生物组研究，样本量仍偏小，限制了对某些微弱效应的检测。
    • · 因果关系的确定性：虽然建立了多组学关联和预测模型，但缺乏动物实验（如粪菌移植 FMT）来彻底证实“菌群变化是导致临床改善的唯一原因”，不能完全排除饮食直接作用于宿主的可能性。
    • · 长期效应未知：干预仅持续3周，且菌株定植是暂时的。长期坚持这种饮食是否会带来菌群的进一步适应或新的稳态，尚需更长周期的研究。

    4.3 对未来研究的建议

    • · 设计升级：未来的研究应考虑更长的干预周期，并结合“多菌株鸡尾酒疗法”或“反复接种”策略，尝试突破定植阻力。
    • · 机制深挖：针对本研究发现的关键代谢物（如 IPA、1-吡咯啉-2-羧酸），值得开展进一步的动物机制实验，验证其具体分子靶点。

    参考：

    Li, Fuyong et al. Cell, Volume 188, Issue 5, 1226 – 1247.e18