微精选

张雪

中国农业大学植物保护学院 讲师

大家好，我是来自中国农业大学的张雪，我今天要讲一个蜜蜂和糖尿病的故事。

据统计全世界每11秒钟就有一个人因为糖尿病引起的并发症而死亡，而我国糖尿病患者人数已经超过了一亿，大家身边是不是有亲戚朋友正在经受糖尿病的一个困扰呢？

糖尿病患者的饮食上，最需要注意的是什么呢？对,就是忌糖。

大家有没有想过，蜜蜂天天吃蜂蜜，为什么不得糖尿病呢？

其实蜜蜂是一个大家都很喜欢的动物昆虫，它除了为我们提供可口的蜂蜜以外，它其实还是特别重要的传粉昆虫，蜜蜂为超过70%的农作物传粉，它的传粉经济价值超过了3000亿美元，没有蜜蜂的话，我们的很多农产品都会消失，所以保护蜜蜂，其实就是保护我们自己。

蜜蜂的一个传粉生物学基础，就是它的花粉和花蜜的专食性。它的食物里富含各种碳水化合物，而在花蜜里边的糖含量，甚至可以高达70%，而经过蜜蜂的一个酿造，去酿造成蜂蜜，它经过一个水分的挥发，它的蜂蜜的糖含量可以高达80%。

给大家一个直观的印象，我们其实在实验室也对蜜蜂进行饲养，实验室的蜜蜂吃什么呢？

我们会喂食50%的糖水，科学家证明，50%的糖水是蜜蜂更偏好的，因为太高的糖浓度就更粘稠，它不太喜欢。

所以在实验室我们要配置30毫升的糖溶液的话，需要加入一半的糖含量，也就是15克这么多的糖，可以想象它是非常非常甜的。

比如说人，还有一些常规的模式动物，比如说小鼠、果蝇，在长期的一个高糖饮食下，是很容易造成代谢紊乱，然后引起肥胖、心血管疾病、糖尿病等多种疾病，那为什么蜜蜂却可以适应这么高糖的一个饮食而不得糖尿病呢？

在回答这个问题之前，我也想先介绍一下蜜蜂的肠道菌。

因为蜜蜂除了是一个重要的传粉昆虫，它还是一个非常重要的社会性昆虫，导致它的肠道菌可以通过社会性行为，在世代间进行传播，所以它的肠道菌和蜜蜂也有超过八千万年的一个共进化历史。在长期的共进化过程中，肠道菌已经形成了特殊的菌种，这些肠道菌在环境里是不存在的。

而这些肠道菌主要是定植在蜜蜂的后肠，就相当于我们人的大肠，然后这些肠道菌种形成一个稳定的菌群结构，共同发挥一个功能，所以它和蜜蜂已经形成了一个非常紧密的互作关系。

蜜蜂的肠道菌对于蜜蜂的一些食物降解，起到非常重要的作用。我们知道蜜蜂还吃花粉，花粉里边是富含纤维素、半纤维素、果胶等特别复杂多糖大分子的，实际这些大分子，蜜蜂以及哺乳动物是没法自己降解的，完全依赖于肠道菌进行降解，而肠道菌也参与了蜜蜂的氨基酸、脂肪等一些代谢，而肠道菌的这些代谢产物反过来又能够调控蜜蜂的一个生长发育、免疫以及行为。

那既然肠道菌和蜜蜂有一个这么长期的共进化历史，那肠道菌对于蜜蜂在食性转变，以及适应这种高糖饮食的过程中，是不是起到一个关键作用呢？

为了验证这个问题，我们也是在实验室的条件下，构建了无菌的蜜蜂模型，也就是说去除蜜蜂的肠道菌，为什么拿无菌蜜蜂去做呢？

因为蜜蜂它是一个社会性动物，所以它的肠道菌是在成虫羽化之后建立的，所以它在新羽化的时候，在蛹的阶段，它属于在一个封闭的环境中，它其实没有肠道菌的，羽化出来以后，它才通过社会性行为、交哺、梳理，或者从肠道环境里边的粪菌，这种移植的过程，去建立它的肠道菌群。

那我们想知道这个肠道菌是不是在它的高糖饮食的适应以及它的代谢调控上起到作用，我们就取一个极端环境。

因为无菌蜜蜂很好获得，所以我们就拿这个无菌蜜蜂去看，没有菌的情况下，到底会不会影响这些生长代谢表型，所以我们就是利用这个蜜蜂天然的无菌体系，去构建了一个实验。

大家可以看到，这个透明的，类似于饭盒，这里边是抠出来的蛹阶段的虫子，可以看到它是不动的，这种虫子我们放到35℃培养箱去培养2~3天，然后它就变成了这种羽化的蜜蜂，然后我们再把这个羽化蜜蜂，放到这个无菌的盒子里边，给它去喂食灭过菌的花粉以及无菌的糖水，这样我们形成一个无菌的饲养体系，得到的就是一个无菌的蜜蜂。

无菌蜜蜂，我们可以一方面再继续在无菌条件下进行培养，就获得无菌蜜蜂的一个种群，然后作为我们的对照组，然后我们也可以去接一个完整的一个肠道菌群。

通常我们是拿蜜蜂成虫的肠道去给它进行一个匀浆，然后再把它的食物搅拌，然后再单只饲喂给这个蜜蜂，相当于做了一个人的粪菌移植的实验，这样的话这个无菌蜜蜂就能建立它的一个天然的肠道菌群。

我们也发现缺失了肠道菌群的话，蜜蜂也会得糖尿病。

人的糖尿病主要是什么表现？就是高血糖，所以糖尿病人要时常用血糖仪监测一下血糖的含量，所以我们也是给蜜蜂做了一个相同的测试，就是从它的胸部和腹部体节，去抽取血淋巴测试糖含量，然后也发现，确实无菌的蜜蜂它的血糖含量比正常菌群的蜜蜂，是明显要高的。

而且我们给蜜蜂也喂食了我们人工构建的模拟天然菌群，也发现确实菌群的定植，能够显著降低无菌蜜蜂血糖的含量。

而我们知道其实人来说，他一天血糖是波动的，比如说餐前和餐后是不一样的，所以我们去医院做糖尿病的检测，医生会让我们去做一个糖耐量的测试，也就是说过夜空腹以后，再去喝一大杯的葡萄糖水，然后再去测，喝糖水前后的一个血糖含量，所以参考人类呢，我们也是给蜜蜂做了一个糖耐量的检测，就是让蜜蜂去饥饿12个小时之后，单只给它饲喂一定量的糖溶液，去测它的血糖含量，然后也是发现，就是无菌的蜜蜂，就是缺失肠道菌群的蜜蜂，它无论是饥饿条件下还是吃了糖水以后，它的血糖含量都是明显高于正常菌群的蜜蜂的。

我们知道糖尿病其实分型，主要分为一型和二型糖尿病，一型糖尿病主要是由于胰岛素分泌不足导致的，而二型糖尿病是由于胰岛素阻抗导致的，那蜜蜂得的是几型糖尿病呢？

所以我们也是测定了蜜蜂脑部的胰岛素样肽基因表达，发现无菌的蜜蜂，它脑部的胰岛素表达是不足的。那胰岛素表达分泌不足的话，就会导致你的体细胞没法有效去获取葡萄糖，然后进行一些代谢和能量的储存，通常会导致一些消瘦的一个表型，那蜜蜂是不是这样呢？

对于蜜蜂来说，我们没法通过它的体型大小去判断它是否消瘦，因为蜜蜂的肠道菌主要是定植在成虫期，成虫羽化以后，它的体型大小已经固定了，但是蜜蜂以及其他昆虫有一个重要的能量储存器官，就是脂肪体，所以我们也是对蜜蜂的腹部脂肪体进行了观测，发现确实无菌蜜蜂，它的脂肪体细胞数量是明显少于正常菌群蜜蜂的，而且在单个脂肪体的脂细胞里边，它脂肪的储存脂滴数量，也是少于正常有菌蜜蜂的，所以说明无菌蜜蜂确实有一个消瘦的表型。

那为什么有菌的蜜蜂就不得糖尿病呢？肠道菌怎么去调控它的高糖适应，以及胰岛素表达呢？

所以我们也是对无菌和正常菌群的蜜蜂，进行了一个肠道代谢物的测定。我们发现这些差异的代谢物，主要是富集在重要的能量生成通路——三羧酸循环上，并且我们发现这个有菌的蜜蜂，它能够通过一个反向的三羧酸循环去积累琥珀酸。那琥珀酸是不是调控胰岛素表达的一个重要物质呢？

我们就给无菌的蜜蜂去饲喂了琥珀酸，发现确实饲喂琥珀酸以后，能够显著地激活它脑部的胰岛素样肽基因表达，同时也能够降低它的血糖含量，进一步我们又通过对这个肠道基因组的一个测序，以及肠道菌的一个体外培养，以及单菌的定植等一系列的验证，我们发现其实蜜蜂肠道里边重要的一个乳杆菌，它主要产生了这个琥珀酸，而这个肠道的琥珀酸又能够通过激活肠上皮细胞的一个糖异生，然后通过这个肠脑轴，去调控脑部胰岛素样肽基因的一个表达，所以是肠道菌的这种机制，在帮助蜜蜂适应这种高糖饮食下，发挥了一个重要的作用。

这给我们人类这些糖尿病有一个什么样的启示呢？其实非常有趣的是科学家也发现，其实在人类，具有一个相似的肠道菌去调控能量代谢的一个相关的机制，然后也是发现，就是比如常吃这种全麦面包，或者高纤维素饮食的这个人类，他的肠道也会积累琥珀酸，而且琥珀酸也是通过相似的激活肠道糖异生，去调控宿主的葡萄糖的耐量，以及胰岛素的一个敏感性，通过这种相似的机制去调控整体的一个能量代谢。

其实蜜蜂和人类的肠道菌群还有很多相似之处，首先它们都是通过社会性行为进行传播的，比如人，它是在出生以后，通过从母体以及环境中获得了肠道菌，而蜜蜂也是类似的，它是在羽化以后，通过社会行为，以及从蜂巢环境里获得这个肠道菌，而且它们定植部位也是一样的，前面已经提到，就是人的话，主要是定植在大肠，就是相当于蜜蜂的后肠，所以它们定植部位是一样的，而且它们的相对组成也是相对特异，而且这些肠道菌都和宿主有一定的共进化的历史，所以蜜蜂也被用来研究肠道菌和宿主互作关系，以及肠道菌影响疾病发生发展的一个模式动物。

目前我们已经将这个蜜蜂建成了，包括代谢、消化以及各种神经疾病的一个疾病模型。

肠道菌除了调控蜜蜂代谢和生理以外，它其实对蜜蜂的各种行为也起到一个非常重要的调控作用。

首先在产卵的过程中，蜂王就会产在特定位置，因为后期蜂王个体是比工蜂要大的，而且在它的发育过程中，从幼虫始终是吃王浆的，但是对于工蜂来说，它只是吃一段时间的王浆，所以它们的食物是不一样的。其次在发育过程中，它会受到蜂巢的，包括信息素等各种激素的调控，这种信息素会抑制工蜂的生殖系统的发育，所以这也是一定的作用。

所以它就是一个多方面的结果，工蜂和蜂王，它的肠道菌是不一样的，那肠道菌是不是影响了这种分化？有一些前期初步的实验，把蜂王的这个肠道菌，还有工蜂的肠道菌，分别喂食给刚羽化的工蜂，也就是我们说的无菌蜂，发现给这个蜂王肠道菌定植这个蜂的话，它寿命会比这个工蜂肠道菌定植的蜜蜂会长，这可能是由于肠道菌的一个作用，肠道菌对它的级型分化有没有决定作用？它的影响因素非常多，比如说蜜蜂在蜂巢内，工蜂分为哺育蜂和采集蜂这种行为分工，然后我们发现就是哺育蜂和采集蜂，它的肠道菌群组成是不一样的，而且这个肠道菌很可能在哺育蜂向采集蜂的行为转换中，调控发挥了一个重要作用。

而且肠道菌能够调控蜜蜂的学习记忆能力，并且其实对于同巢蜜蜂之间的相互识别，肠道菌也发挥了一个非常重要的功能。

而对于蜜蜂来说，因为它是社会性动物，它也存在这种社交行为障碍，科学家发现，就是社交行为障碍的蜜蜂，和人类抑郁症的调控基因通路是相似的，所以这就证明，人和蜜蜂其实有相似的社会行为调控的一个分子机制，所以蜜蜂也可以用来去研究肠道菌对于这种社交行为，以及神经失调的模型的研究。

其实我们团队也建立了蜜蜂的自闭症的一个疾病模型，我们发现把自闭症儿童的肠道菌，去定植给蜜蜂，同样也会引起蜜蜂的一个学习记忆行为的一个衰退。

然后伴随着它血淋巴的这些代谢物的变化，特别是一些氨基酸类的代谢物，而我们知道很多这种氨基酸，它是一个神经递质的一个前体物，特别是我们也发现，一个重要的色氨酸，一个神经递质前体物，也是发生了一个显著变化，这也就是提示我们，这种氨基酸代谢可能在自闭症的发生发展上，起到了一个重要的作用。

我们把无菌蜜蜂作为一个模型，把人源的菌群，不是蜜蜂的，但是它是人源的，通过代谢物影响蜜蜂的一些生理，产生了和人类似的这种自闭症的表型，学习记忆能力下降了，那可能就是说，虽然不是蜜蜂的肠道菌群，但是这个菌群里边产生了某些物质，使蜜蜂产生了和人一样的自闭病症的表型，这个其实我们还在继续进行中。

回到蜜蜂和糖尿病的一个问题，就是因为我们之前是拿无菌蜜蜂去做的实验，那大家肯定会问，自然界中存在这种无菌蜜蜂吗？那天然的蜜蜂会不会得糖尿病？我们说自然界中其实不存在无菌蜜蜂的，因为在工蜂羽化以后，它会从蜂巢内通过各种的，比如说粪口传播，以及交哺行为、梳理行为，各种社会性行为获得它的肠道菌。

但是蜜蜂会面临各种环境的胁迫，在环境的这种胁迫下，可能也会导致它的肠道菌群的紊乱，造成它的糖尿病的表型。

而事实也确实如此，其实蜜蜂正在面临各种各样的环境胁迫。

在本世纪初，爆发了蜜蜂种群崩溃综合症，已经造成了年均近50%的蜂群的损失。蜜蜂种群数量其实是在严重下降的，而对于这个导致蜜蜂种群崩溃综合症的原因，目前还没有被证明，但是科学家普遍认为，各种的环境毒性物质，比如说抗生素滥用导致的一个环境残留，以及农田大量施用了除草剂，以及杀虫剂等农药，都是可能造成蜜蜂种群崩溃综合症的一个重要原因。

我们接下来其实也是为了验证抗生素对于蜜蜂的影响，也是在天然蜂场里对蜜蜂进行一个环境相当的抗生素的处理，发现抗生素处理以后，即使低剂量的抗生素处理，它虽然不会影响肠道菌种的数量，但是会造成肠道菌群结构一个不可逆的破坏，这种破坏就改变了肠道菌的代谢功能，从而可能会通过这种胰岛素的调控，以及能量代谢的调控，影响蜜蜂行为分工的转换，所以我们也是对蜂巢内采集蜂的数量进行了监测，发现抗生素处理以后，确实是明显减少了蜂巢内的采集蜂的数量，甚至导致采集蜂数量的消失。

所以也就是说，抗生素处理对于蜜蜂会影响它的采集蜂行为分工的转化，从而影响整体蜂巢的一个维持。

而抗生素抗性其实是本世纪我们人类面临的最重要的一个公共卫生问题之一，它会每年造成数百万的人员死亡，而这个抗生素的话，其实对于我国的蜜蜂来说，影响也是非常严重的。

我们前期从我国14个省市地区进行了蜜蜂的采样，发现抗生素抗性基因在蜜蜂的肠道内是大量的一个积累的，我们监控鉴定到78种 、37类抗生素抗性基因，而抗生素抗性基因，不光能威胁蜜蜂的健康，同时这种天然的昆虫，以及这种天然野生动物，它也能作为一个抗性基因的池子，比如蜜蜂通过蜂产品和传粉行为，也能将抗性基因再传回我们人类，所以也是威胁人类的健康。

所以综上所述，蜜蜂为我们生产各种各样的蜂产品，然后为我们农作物传粉，保障全球的粮食安全，同时蜜蜂也是一个重要的研究肠道菌和疾病的一个模型动物，所以保护蜜蜂就是保护我们自己，而这种抗生素的滥用正在威胁蜜蜂的健康，同时最终也会作用于我们人类自己。

而肠道菌在维持蜜蜂正常的生理代谢和行为的基础上，其实也会为我们蜜蜂的健康干预以及种群保护，提供一个新思路，包括益生菌以及基因工程菌的策略，已经被应用于蜜蜂，在缓解蜜蜂在抗生素处理以后，它的代谢和行为的异常，以及在提高蜜蜂的一个抗病能力上，显示出了一定的成效。

但是我们要说的是，提供一种高效稳定和可控的肠道菌的一个策略，还需要我们对肠道菌群的一个互作机制，以及肠道菌与宿主的一个互作关系，更加深入的研究，而我们也将在这个方向上继续耕耘，争取为蜜蜂的种群保护提供一些新思路 、新方法还有新理论，谢谢大家。