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Cryptococcal Meningitis

一名30岁的女性患者，妊娠25周，因轻度头痛1个月、进行性嗜睡和畏光2周，并伴有双眼水平复视及右侧注视偏斜来到急诊科就诊。患者诉被动头部运动时出现新发颈部疼痛，但无颈部僵硬。总体而言，患者无妊娠并发症及高位因素，否认发热、寒战、咳嗽、呼吸困难以及腹痛或胸痛，无皮疹、静脉药物滥用、免疫抑制药物使用史或先天异常疾病。就诊前 2 年她曾在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华居住，近期未旅行。近期无新发或复发性细菌或病毒感染疾病。

临床检查时，患者意识水平降低且疲倦。生命体征未见异常，体温正常（37.1℃）。颅神经检查发现轻度右侧展神经麻痹，其他神经学检查正常。眼底检查发现中度（3级）视乳头水肿，左侧较右侧明显，伴随部分视盘血管模糊。入院时头部CT扫描未见异常。但由于症状持续，患者在5天后进行了头部MRI检查，结果发现幕下和幕上异常表现。

腰椎穿刺显示脑脊液（CSF）开放压升高（32 cm H₂O；正常上限25 cm H₂O），脑脊液清亮，分析发现总细胞数升高（136 ×10⁶/L；参考范围0–5×10⁶/L），以中度淋巴细胞增多为主（100 ×10⁶/L；参考范围0–5×10⁶/L）（占59%），葡萄糖正常（3.3 mmol/L；参考范围2.2–3.9 mmol/L），总蛋白正常（0.27 g/L；参考范围0.16–0.49 g/L）。血培养检查结果（分枝杆菌、厌氧菌及需氧菌）未见生长。

广泛的额外诊断检查结果均为阴性，包括单纯疱疹病毒、水痘 – 带状疱疹病毒、肠道病毒、布鲁氏菌、球孢子菌、组织胞浆菌和分枝杆菌的血清学检测。HIV 检测结果为阴性，CD4 淋巴细胞计数、补体和免疫球蛋白水平均在正常范围内。自身免疫筛查结果也为阴性。

图1：入院时头部平扫CT轴位图像，基底节层面未见异常表现；尤其未见基底节区占位性病变或占位效应。

图2：基底节及小脑中脚层面MRI图像。(A–C) 轴位T2加权图像（重复时间TR 5550毫秒/回波时间TE 87毫秒，层厚5毫米）及(D–F) 相应的FLAIR图像（TR 8500毫秒/TE 76毫秒，层厚5毫米）图像显示双侧基底节（箭头）和双侧正中旁小脑（箭头头）内存在多个融合的假性囊肿。

图3：右侧基底节层面的矢状位T1加权MRI图像（重复时间/回波时间：1800毫秒/7毫秒；层厚5毫米）显示融合性假性囊肿呈T1低信号（箭头所示）

尽管患者未出现免疫抑制状态，但对比早期CT检查，后续MRI显示双侧基底节及小脑新发胶样假性囊肿，同时伴有双侧脑沟FLAIR高信号（提示脑膜炎），表明急性感染过程正沿血管周围间隙蔓延并使之扩张。脑脊液隐球菌抗原检测（滴度1:16）及印度墨汁染色镜检发现荚膜酵母菌，确诊为隐球菌性脑膜炎。脑脊液真菌培养证实少量隐球菌生长，经鉴定为格特隐球菌。进一步全面检查排除了肺隐球菌病、潜在恶性肿瘤或免疫抑制状态（包括系统性红斑狼疮等可能性）。
      传统上，中枢神经系统（CNS）隐球菌感染通常见于免疫抑制患者，如HIV感染者或器官移植接受者。但偶尔免疫功能正常的宿主和无免疫抑制典型危险因素的个体（如妊娠女性）也可感染。妊娠期尽管并不被认为是绝对的免疫抑制状态，但被部分学者视为一种相对免疫抑制状态。

新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隐球菌（C. gattii）是目前已知可致人类感染的两种隐球菌。其中格特隐球菌较为罕见，约占病例数的20%。新生隐球菌呈全球性分布，主要累及免疫抑制宿主；而格特隐球菌则多发于热带及亚热带地区，常见于免疫功能正常人群。加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华岛是全球格特隐球菌感染率最高的地区之一。本例患者在发病前2年曾长期居住于温哥华，但近期无明确旅行史。虽然文献报道该病潜伏期可长达2-11个月，但更长的潜伏期案例亦有记载。

该病在免疫功能正常患者中的发生给临床诊断带来挑战，原因在于其罕见性、缺乏特异性临床表现以及症状的隐匿性起病。患者可表现为低热、间歇性头痛，有时伴有颈部疼痛或意识状态改变。病情进展可能出现脑积水和颅内高压等并发症，其发生机制被认为与酵母菌及多糖物质堵塞蛛网膜颗粒导致脑脊液循环受阻有关。
  约30%的病例会呈现隐球菌性脑膜炎的典型影像学表现，但影像学检查正常并不能排除该诊断。MRI通常可显示脑膜强化、血管周围间隙扩张伴假性囊肿形成，以及脑实质隐球菌瘤。假性囊肿通常无强化表现，但文献报道免疫功能正常患者为抵抗感染可能出现部分强化。由于妊娠因素和机构诊疗规范，经医疗团队全面评估后，本例未行增强MRI检查，因此未能评估潜在的强化表现。此外，还可观察到与交通性脑积水和颅内压增高相关的影像学改变。约4%的患者可能出现急性腔隙性梗死，提示真菌沿血管周围间隙蔓延，引发穿支动脉血管炎性病变。

腰椎穿刺检查显示脑脊液开放压力显著升高（本例患者即存在此表现）。脑脊液分析通常以淋巴细胞增多为主，伴葡萄糖降低和蛋白升高。通过脑脊液隐球菌抗原检测及印度墨汁染色观察到病原体可明确诊断，但单独使用印度墨汁染色可能不够准确，脑脊液培养仍是诊断金标准。

治疗需采用规范的抗真菌方案，包括静脉注射两性霉素B或氟康唑。妊娠期间需特别考虑药物对胎儿的潜在毒性，其中两性霉素B因母婴安全性良好被视为首选药物。本例患者接受静脉两性霉素B治疗6周，后续加用口服氟康唑并持续至产后2个月。治疗反应良好，系列腰椎穿刺显示开放压力逐步改善，抗原滴度下降（出院时降至1:2），且真菌培养结果转阴。

该例隐球菌性脑膜炎的鉴别诊断需包括以下情况：典型的血管周围间隙扩张、其他中枢神经系统感染（如细菌性脑膜炎、结核及弓形虫病），以及癌性或淋巴瘤性脑膜炎。然而，唯独隐球菌感染会出现血管周围间隙突然扩大伴假性囊肿进展融合的现象，此表现被视为高度特异性病理特征。

在影像学检查中，典型的血管周围间隙扩张在所有序列中均与脑脊液信号一致，可能与隐球菌感染所致的假性囊肿难以区分。然而，本例患者在5天内出现的进行性扩大，同时伴有颅内压增高和头痛症状，均支持隐球菌感染的诊断。较大的假性囊肿在FLAIR序列上可能缺乏信号抑制现象——这是由于脑脊液与胶样物质的弛豫时间差异所致，这一特征同样支持隐球菌感染的诊断。

中枢神经系统结核通常伴随颅外表现，并呈现典型的基底性脑膜炎特征。此外，结核瘤在T2加权像上多表现为低信号，伴有中至重度血管源性水肿。中枢神经系统弓形虫病好发于基底节区和灰白质交界处，同样伴有血管源性水肿、明显边缘强化，以及T2加权像上典型的同心圆靶征。因此，这两种鉴别诊断可能性较低，且全面检查结果均为阴性

鉴于脑沟FLAIR高信号异常，仍需考虑癌性或淋巴瘤性脑膜炎的可能。然而，这两种疾病均无法解释血管周围间隙扩张和基底节区梗死的出现。全面检查未发现任何潜在恶性肿瘤或淋巴增殖性疾病的证据。

综上，尽管本例诊断颇具挑战性，但特征性影像学表现对指导实验室检查、最终确诊隐球菌性脑膜炎具有重要价值。当患者出现继发于胶样假性囊肿的血管周围间隙扩张，并伴有脑膜炎的临床和影像学表现时，即使不存在免疫抑制危险因素，也应高度警惕隐球菌性脑膜炎的可能。