首页资讯不一样的“梗死”-遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（HDLS）
1个月前
HDLS于国内2015年首次报道，临床特点与影像学结合考虑此病，目前对于此病国外报道误诊率大约为80％，故对于认识此病非常存在必要。对于临床上有认知功能下降、言语不利等表现，同时MRI表现为双侧侧脑室旁、半卵圆中心脑白质变性且病变区DWI持续高信号的患者，应考虑到遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（HDLS）的可能性。如有类似症状的家族史，应高度怀疑HDLS，并及早进行基因检测（集落刺激因子1受体(CSF1R)基因）和病理活检确定诊断。
MRI提示白质和半卵圆中心（双侧脑室周围的广泛融合 FLAIR 高信号贯穿全脑），腰穿脑脊液分析显示蛋白质水平升高，葡萄糖水平正常，且无自身免疫性脑炎指标。住院期间的脑电图显示左前部减慢和低电压背景，基因检测显示患者携带 CSF1R 基因的病理性变异，精氨酸被色氨酸取代，这是一种与常染色体显性ALS相关的错义突变。研究当时，家庭成员的遗传状况未知，但未报告有神经疾病家族史，这可能代表了患者中的新发突变。
这是成人期发生的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP）的已确认病例。患者出院到随访后，其神经症状持续恶化，包括活动能力恶化、吞咽困难、体重减轻、言语不清，以及一个月间歇性无反应状态，涉及类似癫痫的活动。
ALSP 也被称为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（HDLS）、着色性白质脱髓鞘病（POLD）或神经轴索性白质脑病。
遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（HDLS，“回到拉萨”）是一种临床罕见的遗传性常染色体显性遗传病，其特征是成人发病的脑白质营养不良，通常会导致约 5-7 年内死亡。它被认为属于小胶质细胞病，表现多样，以认知障碍、精神行为异常、性格改变、帕金森样症状和癫痫发作 为主要症状的常染色体显性遗传性脑白质病。HDLS首次报道于1984年，2011年确定其致病基因为位于5q32染色体上的集落刺激因子1受体 (CSF1R)基因，经检索，截至2020年1月全球已报道137例确诊病例和70余种致病性基因突变。国内于2015 年首次报道HDLS病例。HDLS的临床表现存在高异质性和非特异性特点， 极易被误诊和漏诊，且均需经靶基因分析方能确诊。
病例1：男性，37岁，文盲，农民，因“渐进性右手活动不灵活、性格改变、反应迟钝6个月”，表现为半年前无 明显诱因出现右手活动不灵活，右手夹不起菜，写 字越写越小，性格改变，内向不爱说话，言语表达能 力差，反应迟钝，近事记忆力下降。入院后头颅CT 未见钙化灶(图1A)，磁敏感加权成像(SWI)未见微 出血灶(图1B)，头颅MRI检查可见双侧侧脑室周围 白质及放射冠、半卵圆中心斑片状及点状异常信号 (图1C)，合并胼胝体明显变薄萎缩(图1D)，进一步 弥散加权成像(DWI)提示双侧放射冠区、半卵圆中 心及左侧顶叶局部弥散稍受限(图1E、1F)。全外显子基因测序提示CSF1R基因编码区的框内缺失变异(c.2680_2691del)(图2)。最终诊断为HDLS。
病例2：女性，43岁，文盲，家庭妇女，因“言语不清伴右侧肢体乏力6个月，记忆力下降3个月”于 2021年10月26日入广东三九脑科医院诊治。曾在当地医院行头颅MRI检查，提示双侧额顶枕叶白质区，双侧侧脑室后角白质，胼胝体体部及压部对称性异常信号，考虑代谢性脑病，给予对症治疗，疗效 欠佳，门诊以“成人型X-连锁肾上腺脑白质营养不良”收入神经内科。入院后检查：神志清楚，记忆力 减退，构音障碍，四肢肌张力增高，右侧肢体肌力4 级，指鼻欠稳准，轮替动作欠协调，跟膝胫试验欠精准，余神经科体检阴性。家族成员中无类似表现者。入院头颅CT未见钙化灶(图3A)，头颅MRI失 状位可见胼胝体变薄萎缩(图3B)，进一步行DWI提示病灶区持续高信号(图3C~3F)。全外显子基因测序提示患者CSF1R基因错义变异(c.2330G>A)(图 4)。最终诊断为HDLS。
HDLS 具备隐匿起病、急性或亚急性发展、生存期相对较短的临床特点。而以进行性认知障碍和进行性痴呆为主的首发症状和症状体征则完全符合弥漫性脑白质病的疾病特点。临床表现多样且缺乏特异性，进行性认知障碍、进行性痴呆是患者最常见的首发症状和主要症状体征，但症状谱群和脑白质损害的MRI影像学改变与年龄有关，MRI随访和靶基因检测有助于减少该病的误诊和漏诊。
一项研究分析了50例HDLS患者，均经基因检测证实集落刺激因子1受体(CSF1R)基因突变所致：
1）50例患者中男20例，女30例，发病年龄(40.72±11.27)岁，其中40例 (80.0%)患者曾被误诊，本组80.0%的患者在确诊前被误诊为多种其他神经系统疾病。
2）最常见的首发症状及症状体征分别为进行性认知障碍 (74.0%)、进行性痴呆(80.0%)。中老年组(≥40岁，31例)患者的进行性认知障碍、帕金森样症状发生率明显高于青年组(<40岁，19例)，青年组患者肌力下降的发生率明显高于中老年组，差异均有统计学意义(P<0.05)，之所以出现上述症状谱群 的年龄差异，考虑与青年人对于肌力下降的敏感度往往更高，中老年人本身的脑功能储备相对较低， 且可能难以避免出现诸如阿尔茨海默病等神经退 行性病理等因素有关。其他症状体征还涉及言语和吞咽功能、感觉和运动障碍、共济失调、植物神经系统紊乱、精神行为异常和无动性缄默等，这与 HDLS弥漫性脑白质受损病理特征相吻合。
有学者认为抑郁可能先于其他症状出现，也可表现为神经精神症状，进而进展为痴呆；伴有锥体系和锥体外系的运动障碍，通常导致四肢轻瘫；失用症和罕见的共济失调；也可表现为癫痫。
3）并且分析影像学异常，表现发生率最高的是白质病变(100.0%)，其次为脑萎缩(84.0%)、 脑室扩大(84.0%)及胼胝体萎缩(60.0%)。28例患者完成DWI检查，均提示弥散持续受限(100.0%)。 白质病变最易受累部位为侧脑室周围，其次为额顶枕叶、胼胝体等。青年组患者半卵圆中心异常信号发生率高于中老年组，差异有统计学意义(P<0.05)。
4) 50例患者共发现36个CSF1R基因突变或可能致病突变位点，其中21个为首次报道的新突变位点。5）在47例详细描述了突变位点的患者中，8例(17.0%)的突变位点为c.2381T>C/p.I794T，5例(10.6%)的突变位点为c.2345G>A/p.R782H。
鉴于该病突出表现为认知和运动功能受损，强烈建议临床对原因不明的认 知障碍和帕金森病样表现患者，尤其是有家族史、非老年期起病的患者尽早进行相关基因检测，同时对于首诊DWI发现有弥散受限的上述患者应进行动态监测，以减少误诊和漏诊。
伴有轴突球状体和色素性胶质细胞的成人发病白质脑病被认为是一种罕见疾病，通常在 30 至 50 岁之间表现。它的确切患病率尚不清楚，因为它以前被误认为是许多其他疾病，因此它可能继续被低估。虽然它通常是一种遗传性疾病，但也有病例报告显示70 岁以上的已证实的新发突变和无临床症状的突变携带者。
CSF1R基因已确定为 HDLS的唯一致病基因，该基因主要编码一种含972 个氨基酸的多肽(Ⅲ型酪氨酸激酶受体)，具有维持小胶质细胞正常发育和生理功能的作用。约 95% 的CSF1R基因突变位于酪氨酸激酶结构域 (tyrosine kinase domain，TKD)内，其主要调节巨噬细胞存活、增殖、分化和小胶质细胞的发生、发展、 连接和突触重塑，并在病理上主要表现为轴索球样变，因此又将其视为一种小胶质细胞病。尽管该病被视为一种家族遗传性疾病，但本组患者中仍有 40%(20/50)为散发病例，与国内邬静莹等报道的 一致(48.4%)，提示该病的遗传机制需深入研究。认为可能是神经细胞脱髓鞘或鞘内水肿限制了水分子运动，导致细胞毒性水肿。还有学者提出胼胝体萎缩合并有胼胝体异常信号是HDLS早期特征性的病变，其机制与HDLS轴突断裂的主要病理过程有关，组织学上显示为髓鞘和轴突严重缺失并伴有球样变。
脑白质主要由有髓鞘神经纤维为主，主要分为联络纤维、连合纤维和投射纤维，这就决定了该病必然表现为一个从局限、非对称性发展为相邻病灶融合且对称性分布的病理发展过程。病例1、2例患者的影像学检查结果来看，其侧脑室周围病灶均呈斑点状，并未融 合成片，且呈非对称性分布，结合其发病年龄、病程 和MMSE评分结果均提示HDLS早期。HDLS患者在疾病的自然演变过程 中，其神经影像学也呈现出一个白质损害病灶先弥散后融合的进行性发展特征：早期多为双侧但非对称性、局限性T2WI或FLAIR成像高信号和T1WI低信号，以额叶或额顶叶显著，同时伴有弥漫性脑萎缩、脑室扩大、胼胝体萎缩、DWI示弥散持续受限 等。随着脑内病理的扩散和积累，原先相对孤立的病灶可逐渐融合呈片状，并呈对称性分布。66.7%(10/15)的患者头颅CT可见多发点状钙化灶，但均为国外病例。
一项研究回顾性分析14例就诊于瑞金医院的HDLS患者的临床和影像学资料，结果提示14例HDLS患者，平均发病年龄 （38.43±6.80）岁，最常见的临床症状是进行性认知功能减退。异常MRI表现主要有侧脑室周围的白质病变（额叶为重）、 胼胝体萎缩和弥散加权成像（DWI）显示弥散受限（85.7%的患者均出现了脑白质病变区内 出现），并表示临床中若出现侧脑室周围脑白质变性、胼胝体萎缩和病变脑白质内DWI高信号提示HDLS的可能，有助于早期诊断。
特征为皮质下和深部白质信号变化的双侧、不对称斑片状或汇合区，通常在额叶最明显，其次是顶叶，颞叶相对较少。皮质脊髓束通常在病程晚期受累。进展导致幕上白质严重萎缩。小脑和脑干通常不受影响。但Bender等也发现在疾病的后期可能会出现小脑萎缩，以及T2WI序列可见的中脑和脑干的内囊或皮质脊髓束的高信号。
T1低信号；T2/FLAIR：高信号；无强化。DWI：小的弥散限制点，可在数月内可见，是一个特征性发现。
总结HDLS患者的主要MRI特征：①双侧脑白质内的异常信号，T1WI序列呈等和稍低信号，T2WI/ FLAIR序列呈高信号；②胼胝体异常信号，T1WI序 列呈低信号，T2WI/FLAIR序列呈高信号；③弥漫性 的脑萎缩和脑池脑室扩大；④胼胝体变薄、萎缩；⑤ 双侧半卵圆中心及侧脑室旁DWI高信号（图1）。
A. FLAIR侧脑室旁高信号（患者11）；B. FLAIR半卵圆中心高信号（患者11）；C. FLAIR额顶叶高信号（患者8）；D. T1WI脑萎缩、脑室扩大（患 者7）；E. T1WI矢状位胼胝体变薄、萎缩（患者2）；F. 病变区DWI高信号（患者12）；G. 相应位置表观弥散系数（ADC）值减低（患者12）。
MR 波谱（仅供参考）：（在有症状患者中）：N-乙酰天冬氨酸 （NAA）减少，胆碱增加，肌酸增加，乳酸增加。
2018年 Konno等提出的诊断标准确诊，即符合：①临床出现认知障碍或精神症状、锥体症状、帕金森症、癫痫症状中至少2项；②常染色体显性遗传或散发性发生；③影像学上表现为双侧脑白质病变；④证实 CSF1R基因突变，排除了导致脑白质病变的其他可能原因即可确诊。
multiple sclerosis 多发性硬化症
frontotemporal dementia 额叶颞叶痴呆
atypical parkinsonism 非典型帕金森病
无特效疗法，该疾病不可避免地在数年内致命。在少数情况下，尝试使用造血干细胞移植作为个体疗法，导致某些情况下临床稳定，但在一个案例中也出现了与治疗相关的死亡。
1、遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的 临床特征分析，中华神经病学杂志，周丽华等，2022；
2、遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的临床 与影像学研究，神经影像学，周 韵 朱乃懿 缪 飞 2023。
