2024 年 12 月 20 日，FDA加速批准康奈非尼（encorafenib，恩考芬尼，Braftovi，Array BioPharma Inc.）联合西妥昔单抗和mFOLFOX6用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。安德森癌症中心胃肠道肿瘤内科教授兼副主任、BREAKWATER试验联合首席研究员Scott Kopetz博士在新闻稿中表示：“从历史上看，确诊为BRAF突变的mCRC患者的治疗选择有限，疗效不佳。作为针对此类患者群体的首个也是唯一一个以BRAF为靶点的联合治疗方案，康奈非尼方案甚至可用于一线治疗，已显示出快速且持久的高缓解率。这代表着疾病得到了令人鼓舞的持续控制，为患者带来了新的希望。”
▲FDA加速批准康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6用于携带BRAF V600E转移性结直肠癌
获加速批准依据
此项批准决定得到了 3 期BREAKWATER试验（NCT04607421）数据的支持。
研究设计
BREAKWATER是一项随机、阳性对照、开放标签、多中心的 3 期临床试验，旨在研究康奈非尼与西妥昔单抗单药或联合化疗在未经治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者中的疗效。患者需要经组织学或细胞学证实患有BRAF V600E突变的IV期CRC。在安全导入期间，最多允许既往接受 1 线治疗；在 3 期阶段，不允许既往接受转移性环境下的系统治疗。其它关键纳入标准包括 3 期可测量疾病；安全导入可测量或可评估疾病；ECOG 体能状态为 0 至 1；器官功能充足。
患者最初按 1:1:1 的比例随机分配到以下治疗组之一：①每天口服一次康奈非尼，每两周静脉输注一次西妥昔单抗（康奈非尼+西妥昔单抗组）；②每日口服一次康奈非尼，每 2 周静脉输注一次西妥昔单抗，每 2 周进行一次mFOLFOX6治疗（康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6组）；③mFOLFOX6、FOLFOXIRI（每 2 周一次）或CAPOX（每 3 周一次）分别联合或不联合贝伐珠单抗（对照组）。随后，该试验进行了修改，将随机分组（1:1）限制在康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6组和对照组。所有组的治疗均持续到病情进展、毒性不可接受、撤回同意、失访或死亡。康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6组与对照组的比较结果作为此次加速批准的基础。主要疗效结果指标是经独立盲法中央审查评估的确认客观缓解率（ORR），并在每组随机分配的前 110 名患者中进行评估。
▲BREAKWATER研究设计
研究结果
康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6组的ORR为 61%（95%CI：52%-70%），对照组为 40%（95%CI：31%-49%）。各组的中位DoR分别为 13.9 个月（95%CI：8.5，不可估计）和 11.1 个月（95%CI：6.7-12.7）。
▲BREAKWATER疗效数据
安全性
最常见的不良反应（发生率≥25%）包括周围神经病变、恶心、疲劳、皮疹、腹泻、食欲减退、呕吐、出血、腹痛和发热。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（发生率≥20%）包括脂肪酶升高和中性粒细胞计数减少。
FDA的推荐剂量为每天口服一次 300 mg（四粒 75 mg胶囊）康奈非尼，与西妥昔单抗和mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）联合使用，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
相关背景
结直肠癌（CRC）
CRC是全球第三大常见癌症类型，2022 年新诊断病例约为 180 万例。总体而言，男性一生中罹患CRC的风险约为 1/23，女性一生中患CRC的风险约为 1/25。仅在美国，预计 2024 年将有 152,810 人被诊断出患有结肠癌或直肠癌，每年约有 53,000 人死于该疾病。约有 20% 的CRC患者来说，疾病已经转移或扩散，这使得治疗更加困难。
据估计，8-10% 的转移性结直肠癌患者会发生BRAF突变，这些患者的预后较差。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变，BRAF V600E突变的结直肠癌患者的死亡风险是未出现已知突变的患者的两倍多。尽管BRAF V600E突变型转移性结直肠癌存在大量未满足的需求，但在康奈非尼此次获批之前，尚无专门针对未接受过治疗的BRAF V600E突变型转移性结直肠癌患者的生物标志物驱动疗法获得批准。
康奈非尼（encorafenib，BRAFTOVI®，恩考芬尼）
康奈非尼是一种口服小分子激酶抑制剂，靶向BRAF V600E。研究表明，MAPK 信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的蛋白质过度激活会出现在某些癌症中，包括CRC。
▲康奈非尼
早在2020年4月，FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于既往接受过治疗的、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成人患者。
▲FDA批准康奈非尼联合西妥昔单抗用于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌
尽管康奈非尼已在美国等地获批上市，但仍未在中国获批上市。好消息是康奈非尼已作为“特许药”，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。意味着国内患者只要符合用药资格，在海南当地医院即可用上该药。具体适应症为：康奈非尼联合西妥昔单抗用于携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌成年患者，这些患者既往接受治疗后出现疾病进展。
▲海南博鳌乐城引进康奈非尼
参考文献：
[1]FDA官网.https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-encorafenib-cetuximab-and-mfolfox6-metastatic-colorectal-cancer-braf
[2]FDA Grants Accelerated Approval to Encorafenib Plus Cetuximab and Chemo for BRAF V600E+ Metastatic Colorectal Cancer.https://www./view/fda-grants-accelerated-approval-to-encorafenib-plus-cetuximab-and-chemo-for-braf-v600e-metastatic-colorectal-cancer
[3]2023ASCO会议摘要
[4]辉瑞官网.https://www./news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-braftovir-combination-regimen-first