癌基因（Oncogenes）和肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）是两类在细胞周期调控中发挥重要作用的基因，它们所编码的蛋白质直接参与细胞周期的进程。
癌基因实际上是原癌基因（proto-oncogenes）发生突变后的产物。原癌基因本身是正常基因，负责正向调控细胞周期，也就是促进细胞的生长和分裂。可以把它们比作汽车的油门踏板。
而与之相反，肿瘤抑制基因则负责负向调控细胞周期，它们编码的蛋白质能抑制细胞周期的推进，并促进细胞凋亡（程序性死亡）。
肿瘤抑制基因还参与DNA修复机制，并抑制那些试图推动细胞进入下一个周期的转录因子——所以它们就像汽车的刹车踏板。
细胞周期是指一个细胞经历的一系列事件，使其从一个细胞变为两个子细胞的过程。
细胞周期分为两个主要阶段：间期（interphase）和有丝分裂期（mitosis）。
间期又包括三个阶段：
G1期，细胞在这个阶段生长，并进行其正常功能；
S期，细胞进行DNA复制；
G2期，细胞再次生长，为进入有丝分裂做好准备。
在G1期和G2期结束时，细胞会经过称为G1检查点和G2检查点的控制机制，用来检测是否存在DNA损伤。
其中，最关键的是G1检查点。
如果细胞在这一阶段发现DNA有损伤，它有两种选择：
一种是进入一个不再分裂的状态，叫做G0期，此时细胞的DNA修复机制会尝试修复这些损伤；另一种是启动细胞凋亡（apoptosis）过程，主动结束自己的生命，以防止错误的DNA被传递下去。
如果细胞顺利通过了G1检查点，它就会进入S期，在这个阶段完成 DNA 的复制。
接着，如果细胞也通过了G2检查点，它就会进入有丝分裂期（mitosis），最终分裂形成两个完全相同的子细胞。
不过，一旦细胞完成了分化，变成像肝细胞这样的成熟细胞后，它们就不一定会持续不断地进行细胞周期了。
实际上，大多数成熟细胞会停留在G0期，进入一种休眠或静止状态。而有些细胞，比如神经元，一旦进入G0期，就会终生停留在这个阶段，不再分裂。
但大多数其他细胞，会在接收到外部信号（比如生长因子）时，才重新从 G0 期进入细胞周期，开始新一轮的生长和分裂。
这些生长因子（growth factors）可以由其他细胞分泌，也可以由细胞自己产生，比如在组织受损时，剩余的细胞就会释放生长因子，促使自身或邻近细胞分裂，以补充丢失的细胞。
生长因子会与细胞膜上的生长因子受体结合，激活细胞内的信号转导蛋白。
这一信号传导最终会引发一系列基因的表达，促使细胞合成一些特定的蛋白质，比如细胞周期蛋白（cyclins）和细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，简称为CDKs），这些蛋白的生成量会随之增加。
这是非常关键的一步，因为细胞能否顺利通过G1和G2检查点，在很大程度上就取决于CDKs的活性。这些激酶的作用是向细胞内的各种蛋白质添加磷酸基团（磷酸化），从而调控它们的功能。
而顾名思义，这些CDKs的活性本身又依赖于细胞周期蛋白。没有细胞周期蛋白，它们就无法正常发挥作用。
当细胞检测到 DNA 损伤时，它会停止合成细胞周期蛋白，这样一来，CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）就无法对细胞内的关键蛋白进行磷酸化修饰，这个过程就成为细胞中断细胞周期的重要信号。
接下来我们来讲讲原癌基因（proto-oncogenes）。这些基因编码的蛋白质本身是促进细胞周期推进的，它们在正常状态下是必需的，但一旦发生突变，就可能变成癌基因，导致细胞过度生长。
原癌基因的一个典型例子是那些编码生长因子或生长因子受体的基因，比如受体酪氨酸激酶（RTK）。RTK 受体在被激活后，可以给其他蛋白添加磷酸基团（磷酸化），从而启动下游信号传导。
另一个重要的例子是编码信号转导蛋白的基因，比如Ras基因，它编码一种叫Ras蛋白的分子。
Ras 蛋白是一种GTP酶，意思是它能结合细胞内的GTP分子，并将其水解为GDP和一个游离的磷酸基团。这一过程是细胞内信号传导链中的一个关键步骤，可以启动促进细胞分裂的下游反应。
这些信号的持续传导进一步激活多个细胞内通路，最终引发细胞的生长、分化以及存活。
另一个重要的原癌基因是MYC，它编码一种转录因子，能促进细胞周期蛋白和CDK（细胞周期蛋白及其依赖性激酶）的表达，从而推动细胞周期的进行。
此外，还有一些原癌基因的功能是抑制细胞凋亡，例如bcl-2。Bcl-2能阻止caspase蛋白酶（半胱天冬酶）的激活，而这些caspase酶正是执行细胞凋亡过程的关键酶类，因此bcl-2的表达能让细胞逃避免于凋亡。
不过需要强调的是，原癌基因在正常情况下只会在细胞需要生长或分裂时被激活，就像开车时，只有在你需要加速时才会踩油门一样。
然而，一些基因突变，比如染色体易位、扩增或点突变，会使原癌基因变成癌基因（oncogene）。
一旦变成癌基因，这些基因就会被过度表达，也就是说，它们产生的蛋白质数量太多，或者产生的是异常活跃的蛋白质。这就好比在油门踏板上压了一块砖头，然后自己跑去后座睡觉，但是车子还在高速公路上狂飙。
细胞中本来有两个原癌基因的拷贝；但如果发生的是一种显性突变（dominant mutation），那么只需要一个突变的癌基因拷贝，就足以让细胞逃避凋亡、继续无限制地生长和分裂。
一个经典的例子是Burkitt淋巴瘤，这是一种B淋巴细胞来源的淋巴瘤。它就可能由染色体易位引起。
在这种情况下，Myc基因从第8号染色体被转位到了第14号染色体上的IgH（免疫球蛋白重链）启动子附近，IgH启动子具有很强的转录活性，因此这个新的位置会显著增强Myc基因的表达，从而推动异常的细胞增殖。
然后，Myc蛋白会诱导细胞周期蛋白和CDK（细胞周期蛋白及其依赖性激酶）的大量表达，从而导致细胞无法控制地增殖，最终发展为一种淋巴瘤。
还有一些癌基因的形成则来自融合基因（fusion gene）。
例如，慢性髓性白血病（CML）最常见的致病机制就是一种染色体易位，产生了费城染色体（Philadelphia chromosome）。
所谓费城染色体，是指第 9 号染色体的长臂的一部分与第 22 号染色体的长臂的一部分发生了互换。
这种互换之后形成了两条“混合”的染色体——第 9 号和第 22 号染色体都各带有对方的一部分。而我们所说的“费城染色体”，就是那条携带了第 9 号染色体部分基因的第 22 号染色体。
当BCR和ABL结合在一起后，会形成一个融合基因，称为BCR-ABL基因，它编码的蛋白质也叫做BCR-ABL蛋白，这个蛋白会持续不断地表达。
BCR-ABL蛋白具有酪氨酸激酶活性，意思是它能像“开关”一样调控多种细胞功能，包括细胞分裂。
由于这个融合基因一直处于活跃状态，结果就是骨髓中的髓系细胞会持续分裂，不停地制造新的白细胞。
这就会导致未成熟白细胞在骨髓中过度积聚，最终还会溢出到血液中，从而发展成白血病。
现在我们换个角度，看看抑癌基因（tumor suppressor genes）是如何工作的。
抑癌基因编码的蛋白质可以抑制细胞周期或促进细胞凋亡，就像细胞周期里的刹车系统，能阻止细胞盲目地生长和分裂。
和原癌基因一样，抑癌基因在整个细胞周期中也通常是持续活跃的。它们编码的蛋白质能在发现DNA损伤时阻止细胞周期继续进行。
但如果发生了某些基因突变——主要是缺失突变——就会使这些抑癌基因无法表达正常蛋白质，也就是说，蛋白的数量或功能减少。
这种突变是隐性遗传方式的，也就是说，只有当两个等位基因都受损时，抑癌基因功能才会完全丧失。
一旦抑癌机制失效，细胞中就更容易累积基因突变，最终导致细胞不受控制地持续生长和分裂。
因此，许多类型的癌症中都可以发现突变的抑癌基因。
举个例子，Rb蛋白被称为细胞周期的“总管（governor）”，因为它通常通过结合并抑制一种叫做E2F的转录因子来阻止细胞增殖。
在正常情况下，E2F 负责启动cyclinE和CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2）等基因的转录，从而推动细胞周期进入下一阶段。但只要有Rb紧紧抓着它，E2F 就无法发挥作用。
不过，有一个关键点是：Rb只有在未被磷酸化时才是活跃的，才能绑定 E2F。
当生长因子启动了细胞的生长信号通路后，会激活CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶），这些激酶会给Rb加上一个磷酸基（即磷酸化）。
一旦 Rb 被磷酸化，它就会释放E2F，E2F 得到“自由”，于是就能启动下游的转录活动，让细胞周期继续向前推进。
这就好像是用一个磷酸基去贿赂细胞周期的“检查员”Rb，让细胞可以继续“施工”，继续推进细胞周期。
在许多类型的癌症中，包括Rb名字的来源——视网膜母细胞瘤（retinoblastoma），Rb蛋白常常被失活，相当于刹车失灵，让细胞无限制地快速分裂。
通常，Rb 的失活可能是由于基因突变，也可能是某些特定蛋白质故意让它失活，比如人乳头瘤病毒（HPV）产生的 E7 蛋白，它就能直接结合并抑制 Rb 的功能。
另一个例子是被称为“守护者”的p53蛋白。p53 是一个转录因子，它在细胞进入S期之前负责检测DNA 是否受损。
如果发现DNA 损伤，细胞内的特定蛋白激酶就会将磷酸基加到p53 =上，延长它的半衰期，也就是让它在细胞内存活得更久，以启动修复或凋亡机制。
p53会结合 DNA，并促进一个编码蛋白质P21的基因的转录。p21蛋白能结合并抑制周期蛋白E与CDK2（cyclin-dependent kinase 2）组成的复合物，从而阻止细胞从G1期进入S期。
这一机制为 DNA 修复蛋白争取了时间——这些修复蛋白的表达同样是 p53 促成的，它们负责检测和修复 DNA 中的错误或损伤。
实际上，p53在分子生物学领域非常重要，它甚至在1993年被评为“年度分子”。
研究发现，超过70%的人类癌症都与P53基因突变有关。当p53被突变失活后，细胞就无法在进入S期前修复DNA，突变就会累积，最终可能导致细胞失控分裂，发展成肿瘤。
以上图片内容来源：Osmosis.org
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