你知道吗？有些孩子从小身上就有多个浅褐色的“胎记”，
其实它们有可能不是普通的胎记，而可能是Ⅰ型神经纤维瘤病发出的信号。
这是一种遗传性疾病，能影响皮肤、神经、骨骼，甚至眼睛。
早期表现多为咖啡牛奶斑和腋窝/腹股沟的雀斑，后期会出现神经纤维瘤。
大部分是良性的，但某些类型甚至会演变成恶性肿瘤。
这个病目前还不能根治，但可以通过手术等方法处理有症状的肿瘤，
MEK 抑制剂等靶向药物也在逐渐应用。
最重要的是早发现、早处理。别小看“胎记”，它可能是身体发出的预警！
病史简介
患者：男，26岁，福鼎人。
主诉：发现体表棕色斑块并逐渐增多20余年，右下肢乏力、麻木半年。
现病史：患者20余年前无明显诱因下出现腋下棕色斑块，无痛，压之不褪色，家属以为是胎记，未予以重视，后斑块逐渐增多。10余年前，患者因脊柱侧弯住院，手术治疗期间行MR，示纵隔、颈胸腰椎旁、盆腔及皮下多发占位，符合神经纤维瘤病，诊断为“神经纤维瘤病”。10余年间在我院随访复查，无明显不适。半年前患者无明显诱因下出现右下肢乏力、麻木，持续1-2分钟后可自行缓解，近2月余来发作频率增加，无头痛头晕，无视物模糊，无口角歪斜，无恶心呕吐，无胸闷气促，无四肢抽搐，无大小便失禁，1周前复查MR示C1-2层面椎管内占位，为进一步诊治，来我院门诊就诊，考虑双侧C1-2层面椎管内占位明确，压迫颈髓，存在手术指征，现门诊拟“神经纤维瘤病”收住我科。
既往史：曾于10余年前在我院行脊柱侧弯矫正手术。
入院查体：神志清，定向力、记忆力及计算力正常，口齿清，言语流利。四肢肌张力正常，肌力5级，双侧腱反射++，病理征未引出。右下肢浅感觉减退，全身遍布牛奶咖啡斑及皮肤多发性神经纤维瘤 ，腋下雀斑。
辅助检查：
2024年9月10日MR：腹– 盆腔、腰骶丛走行区、骶管内及腹壁皮下多发占位，符合神经纤维瘤病腰椎内固定术后观；L4/5椎间盘突出伴变性。
2024年9月11日MR：C1- 2层面椎管内占位，颈部间隙、皮下多发结节，符合神经纤维瘤病I型。
图2 术前MR：C1- 2层面椎管内占位，颈部间隙、皮下多发结节，符合神经纤维瘤病I型。腹- 盆腔、腰骶丛走行区、骶管内及腹壁皮下多发占位，颅脑MR检查未提示视路胶质瘤。
图3 X线检查：脊柱侧弯矫正手术前后对比。
图4 CT三维重建：未提示明显的蝶骨发育不良。
图5：术前眼前节段照相检查：患者虹膜表面见多发小而凸起的黄褐色或浅棕色结节（Lisch结节）
图6：眼底检查：未提示明显的脉络膜发育异常。
图7：术前智力及心理评估：智力水平中等偏下，未提示明显的焦虑抑郁症状。
诊治经过
术前科室讨论：患者收入我科后行科室讨论，考虑Ⅰ型神经纤维瘤病诊断基本明确，C1- 2层面椎管内占位，有手术指征。
体位及手术路径：平卧位，静脉快速诱导气管插管，静脉和吸入复合麻醉；转俯卧位，龙胆紫标出C2棘突的位置，（以C1-2棘突为中心后正中直切口），常规碘酒、酒精消毒铺巾。作以C1-2为中心的颈部正中切口，长约5cm，局部以生理盐水浸润后，切开皮肤，皮下及棘上韧带及两侧颈部肌肉，直达椎板脊柱拉钩撑开暴露肿瘤组织。
探查（术中所见）：C1-2层面椎管内见肿瘤组织，肿瘤通过椎间孔向两侧生长，右侧肿瘤约3×2×2cm大小， 左侧约2.5×2×2cm，质韧，色灰白，供血尚丰富，肿瘤边界清，包膜完整与颈神经根关系紧密。
操作步骤：切开肿瘤表面包膜，然后沿肿瘤边缘逐步向内游离，逐渐将肿瘤从椎间孔内拽出，神经电生理监测下将穿过肿瘤的神经根电凝后切断，最后完整摘除肿瘤。同法处理左侧的肿瘤。创面电凝止血，椎间孔处硬膜有缺损，有脑脊液流出，取人工硬膜修补，缝合硬脊膜，缝合处以护固莱士胶封闭。最后依次缝合肌肉、皮下组织及皮肤。
图8：手术体位及术中切下的肿瘤标本。
术后情况：患者术后恢复良好，右下肢乏力麻木症状较前改善。术后MRI复查提示颈1-2层面椎管内肿瘤全切。术后病理证实神经纤维瘤病。
图9：术后1天CT及MR复查。
图10术后病理：M24-22423：CD34(+) EMA(少许+) H3K27Me3(+) HE(已制片) Ki67(小于1%+) NF(见少许节细胞及轴突成分) NSE(见少许节细胞) S-100(+) Sox-10(+)
初步报告：“颈1-2”送检组织，梭形细胞肿瘤伴黏液变性，首先考虑神经纤维瘤，待免疫组化协助诊断。
补充报告： 结合形态学及免疫组化结果，“颈1-2”送检破碎组织，符合神经纤维瘤。
讨论：
神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，NF）是一组由不同基因突变引起的常染色体显性遗传性多系统疾病，其主要特征为皮肤色素沉着异常及中枢或周围神经系统的多发性肿瘤。根据致病基因及临床特征，可分为Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）、Ⅱ型神经纤维瘤病（NF2）和施万细胞瘤病（Schwannomatosis, SWN）。NF1最为常见，占所有NF病例的约90%；NF2占5%～8%；SWN最少见，仅约2%～5%。三型疾病均可源于家族遗传，也可由新发突变引起。
I 型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种是由NF1 基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，约50%病例为家族性突变，其余为散发性新发突变。本病例中，患者的母亲患有NF1，而外祖父母未受累，提示患者母亲可能为该家系的首次突变者，患者则遗传了其显性致病基因。NF1患病率估计为1/4000～1/2000，通常于儿童期起病，外显率接近100%，但表型差异明显。典型表现包括多发性咖啡牛奶斑、腋窝或腹股沟雀斑样色素沉着、多发性神经纤维瘤，部分患者可出现虹膜Lisch结节、骨发育不良、视路胶质瘤及其他中枢神经系统肿瘤。NF2由NF2基因突变引起，最具特征的是双侧听神经鞘瘤，常伴多发脑膜瘤、脊髓室管膜瘤，临床表现以听力下降、耳鸣、平衡障碍为主。SWN与SMARCB1或LZTR1基因突变相关，主要特征为多发性施万细胞瘤，但缺乏NF2典型的听神经受累，表现以局部疼痛及神经功能障碍为主。
NF1的诊断主要依据临床表现与家族史，并在必要时辅以基因检测。诊断标准最初由美国NIH（1987年）提出，2021年国际专家组进行了更新，并被2023年中国多学科指南采纳。对于无家族史的患者，如具备以下任意两项即可确诊：①咖啡牛奶斑（青春期前直径＞5 mm或青春期后直径＞15 mm）不少于6个；②腋窝或腹股沟雀斑样色素沉着；③两枚及以上的神经纤维瘤，或1个丛状型神经纤维瘤；④视路胶质瘤；⑤虹膜Lisch结节（≥2个）或影像学确诊的脉络膜异常；⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨弯曲或假关节；⑦检测到NF1基因致病或可能致病突变。若患者有一级亲属已确诊NF1，仅需满足上述任意一条即可诊断。有一级亲属确诊NF1时，仅需满足上述任意一条即可诊断。儿童期患者早期往往仅有色素改变，神经纤维瘤多在青春期后出现，因此部分病例需随访才能明确。在本病例中：患者母亲为NF1，患者有典型的咖啡牛奶斑、腋窝雀斑、皮肤多发性神经纤维瘤表现，同时出现虹膜Lisch结节、骨发育不良。所以诊断NF1明确。
治疗方面，外科手术是目前最常用、也是最主要的干预手段。咖啡牛奶斑因其为单纯色素沉着且无恶变风险，一般无需处理，但对面积大、数量多且影响美观者，可在充分告知风险后选择激光治疗。皮肤型神经纤维瘤（cNF）为良性病变，治疗应结合患者意愿及病灶情况，对体积较大或影响功能者优先手术切除，数量较多且影响外观者可选择激光消融、电干燥术、激光光凝术或射频消融等方法。丛状型神经纤维瘤（pNF）因沿神经丛弥漫生长，常累及多个神经束和重要结构，手术切除难度大，且有较高恶变风险（可进展为恶性外周神经鞘瘤，MPNST）。对于伴明显症状、影像学提示恶变、快速生长或直径＞6 cm的病灶，应在完善评估后尽早手术。pNF术后复发率高（25%～66%），与切除范围、手术年龄、部位及生长模式相关，头颈面部进展率最高，其次为躯干，四肢病灶复发率亦较高。手术难以根治的原因包括病灶与神经、血管及正常组织交织融合、沿神经根弥漫生长、切除不全后残余组织易再生等。
NF1 相关的椎管内肿瘤 除常见的神经纤维瘤和MPNST外，还可合并室管膜瘤、星形细胞瘤、节细胞神经瘤等罕见类型。这类非神经鞘来源病变与NF1之间的直接关系尚未得到大规模研究证实。早期往往缺乏特异症状，甚至被周围神经病变的表现所掩盖，因此定期脊柱MRI随访至关重要。鉴于NF1患者一生可能多次接受脊柱手术，对于单一、无症状且进展缓慢的病灶，贸然手术的风险—获益比偏低，更推荐密切随访，每年行MRI复查，一旦出现神经功能受损或病灶快速进展再行手术干预。
分子靶向治疗 的出现为不可切除或高复发风险的NF1相关肿瘤提供了新的选择。MEK抑制剂（如Selumetinib）通过抑制Ras-MAPK信号通路下游的MEK1/2活性，阻断异常细胞增殖，从而缩小肿瘤体积、缓解症状。其已被FDA批准用于2～18岁不可切除、症状性pNF患儿。在神经外科临床中，靶向药物可作为手术前的“降期治疗”以缩小病灶并降低手术风险，或作为术后辅助治疗延缓复发进程，对于不适合手术的患者则可作为主要控制手段。使用过程中需监测皮肤、胃肠道、心脏及眼部等不良反应，并在多学科团队指导下进行个体化管理。
综上，NF1是一种表型多样、系统累及广泛且存在恶变风险的遗传性疾病。早期识别、规范诊断和多学科综合管理对于改善患者长期预后至关重要。外科与靶向药物的合理联合，以及影像学的长期随访，是降低致残率与致死率的重要策略。
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