微精选

一、一般资料

患者，男性，55岁，因”头痛9 d，右眼睑下垂2 d”于2019年6月14日就诊我院。患者缘于9 d前无明显诱因出现头痛，呈持续性，以右眼眶、鼻根部为著，无发热，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无肢体无力、麻木等不适，就诊外院，鼻窦CT示鼻窦炎，予止痛治疗1周未能改善；入院前2 d上述症状加重，并且出现右眼肿胀，伴右侧上眼睑下垂、完全遮挡眼球，遂就诊我院。患者4年前因外伤，右侧额部撞击硬物，出现右侧额区和鼻根部皮肤裂开，遗留右侧前额部见一长7 cm陈旧性瘢痕。我院急诊发现有糖尿病（血糖高到测不出，血酮正常）。患者否认”心、肝、肺、脾、肾”等重要器官疾病史，否认”高血压、冠心病”等病史，否认”病毒性肝炎、肺结核、伤寒”等传染性疾病病史，未发现食物、药物过敏史，否认其他外伤、手术及输血史。有吸烟30余年，1包/d，喝酒30余年，每日半斤啤酒，否认疫水、疫区及毒物放射性物质接触史，否认性病及冶游史。父母体健，否认其他家族病史。

体格检查：神志清楚，对答切题，体格检查合作。痛苦面容，右侧前额区可见7cm长的陈旧性瘢痕，口周有疱疹，右侧面部肿胀、右眼眶周及鼻根部触痛明显，右眼睑结膜充血水肿，右侧上睑下垂、完全遮盖眼球，右侧眼球固定居中，右侧瞳孔直径4.0 mm，直接对光反射消失，间接对光反射消失，左眼眼球活动可，瞳孔直径3.0 mm，直接对光反射存在，间接对光反射消失。双眼视力粗测正常。双侧面部针刺觉、触觉正常，双侧咀嚼肌、咬肌正常，双侧角膜反射、下颌反射存在。双侧额纹、鼻唇沟居中对称，伸舌居中。四肢肌力、肌张力正常。四肢腱反射正常，双侧病理征阴性。颈软，脑膜刺激征阴性。

定位与定性：患者中年男性，以”右眼眶、鼻根部疼痛9 d，右眼睑下垂2 d”为主诉入院，既往有右侧额区、鼻根部外伤史，首次发现糖尿病，职业是建筑工人。入院体格检查示视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经受损，定位：海绵窦、眶尖，定性：炎症性、感染性、肿瘤性。

二、检查

实验室检查：外院呼吸道八联（肺炎支原体、嗜肺军团菌、呼吸道合胞病毒、流感病毒A、流感病毒B、副流感病毒、腺病毒和肺炎衣原体）、TORCH（弓形虫IgM/IgG、风疹病毒IgM/IgG、巨细胞病毒IgM/IgG、单纯疱疹病毒ⅠIgM/IgG、单纯疱疹病毒ⅡIgM/IgG抗体）：阴性；颅脑CTA：未见异常。我院CRP：184.66 mg/L；PCT：0.103 ng/ml；GLU 37.12 mmol/L，血酮0.2 mmol/L。2019年6月14日血常规：Hb 118 g/L，白细胞9.69×10⁹/L，中性粒细胞占比0.876；电解质：钠142 mmol/L，氯110.5 mmol/L；肝肾功、心肌酶谱、肌钙蛋白I、NT-proBNP：正常；肿瘤标志物（AFP、CEA、CA199、FPSA+TPSA）：CEA 5.6 ng/ml；输血前普查（乙型肝炎表面抗原定、乙型肝炎表面抗体定、乙型肝炎E抗原、乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎E抗体、梅毒螺旋体抗体、人免疫缺陷病毒抗体、丙型肝炎抗体）、EB病毒抗体、免疫全套（免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM、补体C3、补体C4）、ANA+ANA抗体谱+ACA+β2糖蛋白抗体、GM试验：正常。2021年6月26日Hb：58 g/L。便OB阳性。

脑脊液压力：200 mmH₂O，脑脊液常规细胞数196×10⁶/L，单核细胞80%，脑脊液生化蛋白0.446 g/L，葡萄糖6.67 mmol/L（同步血糖13.85 mmol/L），氯化物正常，寡克隆区带阴性。脑脊液的细菌+真菌培养、抗酸染色、墨汁染色、隐球菌荚膜抗原检查皆为阴性；脑脊液的抗HSV-1和HSV-2抗体皆为阴性；脑脊液的病原微生物宏基因组（mNGS）检测：阴性。

颅脑CT+肺部CT（2021年6月14）：1.头颅横断位平扫未见病变。2.右侧筛窦炎症。3.左肺上叶舌段、右肺中叶及双肺下叶少许慢性、陈旧性炎症。鼻窦CT（2021年6月14日）：双侧上颌窦、筛窦及蝶窦炎症，右侧筛窦为著（图1）；鼻咽镜检查（2021年6月15日）：鼻中隔前端、右侧下鼻甲及中鼻甲前端糜烂。眼眶MRI平扫+增强（2021年6月17日）：1.右侧眼眶肌椎内间隙、右侧视神经球后段异常信号，考虑炎症可能。2.右侧眼脸部水肿增厚。3.双侧筛窦、蝶窦、上颌窦炎症。4.鼻中隔稍左偏（图2）。头颅MRI平扫（2021年6月26日）：右侧额顶枕叶多发急性脑梗死（图3）。CT鼻窦薄层平扫（成像）（2021年6月30日）：1.右侧筛窦、上颌窦、蝶窦慢性炎症，右侧蝶窦囊肿；2.右侧下鼻甲肥大，鼻中隔稍左偏，前段增厚（炎症肿胀？）；3.右侧大脑半球大片低密度灶脑梗？鼻窦病灶组织病原微生物宏基因组检测（右侧）：米根霉，序列数153。

▲图1 患者鼻窦CT表现　A：右侧筛窦受累明显；B：右侧眶尖受累

▲图2 患者眼眶MRI平扫+增强　A：右侧眼眶受累；B：脑膜受累；C：右侧视神经增粗强化；D：右侧海绵窦受累

▲图3 患者头颅MR平扫

鼻窦病灶组织病理（右侧）：送检标本镜下见被覆假复层纤毛柱状上皮，其下方间质局部区域见真菌浸润，结合形态学表现及特殊染色结果，符合毛霉菌；周围另见较多炎性渗出、坏死组织，及少量破碎骨组织。未见明显肿瘤依据。活检组织无法反映病变全貌。免疫组化结果：CK（上皮+）；CD56（-），CD20（B淋巴细胞+），CD3（T淋巴细胞+），CD4≈CD8，CD163（单核细胞+），MPO（中性粒细胞+）。特殊染色结果：六胺银（+），黏液卡红（-）。原位杂交结果：EBER（-）（图4、图5）。

▲图4 患者病灶组织的病理检查结果　切片中可见坏死灶内有粗大的毛霉菌菌丝和孢子，周围有大量的炎症细胞浸润、炎性渗出及坏死组织，A：HE染色×100；B：HE染色×400

▲图5 患者病理检查结果　六胺银染色显示毛霉菌菌丝阳性；A：×400；B：×100

三、诊断与鉴别诊断

诊断：鼻眶脑毛霉菌病。

鉴别诊断：（1）急性细菌性鼻-鼻窦炎^[2]。有鼻塞、流黏液性或黏脓性鼻涕、头痛、嗅觉减退等症状，鼻窦CT主要表现为双侧上颌窦受累，鼻内镜检查可见鼻腔水肿、脓涕或鼻息肉，但全身症状较轻，可供鉴别。（2）痛性眼肌麻痹^[3]。主要表现为一侧眼眶周围出现疼痛，伴或不伴有同侧的眼球运动神经出现麻痹，眼交感神经麻痹，三叉神经眼支与上颌支分布区感觉减退。本病对免疫抑制剂类固醇效果明显。确诊之前需排除恶性肿瘤转移及感染性疾病。（3）眶蜂窝织炎^[4]。是发生于眼眶软组织内的一种急性化脓性炎症，其最常见的病原菌有葡萄球菌属和链球菌属。急性蜂窝织炎起病急，进展快，如蔓延至眼内，可引起葡萄膜炎、眶尖综合征，甚至导致视力丧失。当感染向颅内扩散时，可造成海绵窦血栓形成、脑膜炎、脑脓肿或败血症。CT、MRI、病原学送检是临床主要的确诊手段。（4）侵袭性曲霉菌性鼻-鼻窦炎^[5,6,7]。该病常起病隐匿，进展缓慢，病程大于12周，好发于血液系统恶性肿瘤、骨髓移植、放化疗等免疫功能低下患者，临床表现主要为不明显的鼻窦疼痛、发热、鼻塞、嗅觉丧失、面部肿胀、眼肌麻痹、视力下降及脑膜炎等。CT示单个或多个鼻旁窦的软组织密度不均匀增加、形状不规则，累及鼻窦肿胀、破坏甚至骨缺损。组织病理学特征是坏死黏膜周围肉芽组织增生明显。GM试验阳性有助于诊断。伏立康唑是靶向治疗曲霉的首选药物。组织病理学活检是确诊本病的金标准。相比本病，侵袭性毛霉菌性鼻-鼻窦炎好发于糖尿病人群、起病急、病情凶险、病程常小于4周、病死率高。毛霉菌感染对骨质破坏较曲霉菌明显。其特征性标志是存在广泛的血管浸润，从而出现血管血栓形成和组织坏死，导致脑血管病。毛霉菌感染治疗推荐两性霉素B脂质，艾沙康唑和泊沙康唑也是其一线用药。曲霉菌与毛霉菌都属于侵袭性真菌，两者在临床表现上有时不易鉴别，病灶组织病理学活检是区分两者的重要的手段。

四、治疗

鼻窦组织穿刺活检病理及病原微生物宏基因组检测明确毛霉菌感染后，予两性霉素B脂质体40 mg、每日1次（7月9日—7月11日）抗真菌治疗。

五、治疗结果、随访及转归

静脉滴注两性霉素B脂质体2 d后，患者神志、右侧眼球水肿、头痛、发热较前好转，血色素较前回升，病情未加重，回当地医院继续治疗。

本例有以下临床特点：该患者为中年男性，是一个室外绑钢筋的建筑工人，工作环境较差；既往有右侧额区、鼻根部外伤史，长期高血糖未予诊治（追问病人及家属，近几年有”多饮、多尿、消瘦”等症状）；病情进展快；就诊我院时主要表现右眼眶、鼻根部疼痛，体格检查示右眼睑结膜充血水肿，右眼球突出、固定，上眼睑下垂，直接及间接对光反射消失，左侧瞳孔间接对光发射消失。实验室检查示血常规异常、炎症指标偏高，血糖高到测不出，脑脊液压力、细胞数升高。鼻窦CT可见双侧上颌窦、筛窦及蝶窦炎症，右侧筛窦为著；鼻咽镜检查：鼻中隔前端、右侧下鼻甲及中鼻甲前端糜烂。头部MRI示右侧额顶枕叶多发急性脑梗死。鼻窦组织病原微生物宏基因组检测（右侧）：米根霉。鼻窦组织病理（右侧）：符合毛霉菌。患者入院后出现高热，体温最高39.5℃，症状反复，持续进展，鼻窦组织活检病理结果回报符合毛霉菌，诊断明确，家属拒绝手术治疗，予两性霉素B脂质体药物保守治疗，病情未再加重，继续当地医院治疗。1个月后电话随访，患者死亡。患者从一开始发病到最终死亡共经历2个月左右的时间，说明鼻眶脑型毛霉菌病病情凶险，发展迅速，早发现、早诊断、早治疗是提高生存率的关键。然而早期临床表现无特异性，如若糖尿病患者出现高热、眼部和眶周红肿疼痛、视力下降、眼球突出、眼球活动障碍、上睑下垂、鼻窦炎及持续性头痛等症状，影像学发现鼻腔、鼻窦有病变，并且病情发展迅速时要考虑本病，在积极控制原发病的基础上，尽可能进行组织活检，尽快明确病原体。

毛霉菌属接合菌纲，毛霉目，最常见致病菌为毛霉科中的根霉菌属、毛霉菌属、根毛霉菌属、小克银汉霉属、犁头霉属等，其广泛存在于自然界，多为机会性感染，好发于糖尿病、血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植和实体器官移植等人群，其病理生理特征主要是在免疫功能低下的宿主中血管浸润伴血栓形成和组织坏死^[8,9]。毛霉菌的发病机制主要是外界环境吸入吸入孢子囊孢子后沉积在鼻甲、鼻窦和肺泡中，在免疫功能正常的宿主中可引发过敏性鼻窦炎和间质性肺炎或在免疫功能低下的患者中则可引发侵袭性鼻窦感染和肺炎^{[10,11,12,13,14]}。当患者出现鼻窦炎症状时，应追问其职业史，是否合并糖尿病、血液系统恶性肿瘤等免疫功能低下的病史，若符合条件，应该高度怀疑真菌性鼻-鼻窦炎可能，尽早诊断，及时治疗。

毛霉菌病是侵袭性真菌病中具有高死亡率的疾病，临床表现错综复杂，可分为6型：鼻眶脑型、肺型、胃肠型、皮肤型、血源播散型、病灶型，其中最常见的类型是鼻-眶-脑型毛霉菌病^[1]。其临床表现可分为3期，前期出现鼻窦炎，表现为鼻塞、鼻充血、鼻出血、偏侧头痛等症状，影像学可见鼻窦部骨质破坏，进展期可出现眶尖综合征，表现为眼部及眶周红肿疼痛、眼球固定、眼球突出、上睑下垂、持续性头痛、视力下降等症状，后期出现中枢神经系统受累，可出现大脑皮层受累、海绵窦血栓形成、颈内动脉血栓形成等，主要表现为神志昏迷、局灶性神经功能缺损、偏瘫、持续性高热和癫痫发作等症状。鼻眶脑型毛霉菌病早期临床表现缺乏特异性，真菌培养及组织活检是确诊该病的金标准^[15]。然而毛霉菌培养检出率较低，组织病理活检为有创操作并且需要花费时间，当高度怀疑该病时可先予抗真菌治疗。

本例中，该患者毛霉菌感染后出现脑血管病变。目前认为感染导致脑卒中的主要机制为：（1）感染刺激炎症反应产生，诱导炎症瀑式级联反应促进动脉粥样硬化形成、斑块破裂、血栓形成；（2）病原体直接入侵血管病导致血管平滑肌增殖，细胞因子增加；（3）感染可能会驱使远隔区域继发感染，继发性损害动脉壁；（4）感染后血小板聚集导致高凝状态、血管舒张功能失调^[16]。毛霉菌感染^[14,17,18]的一个特征性标志是存在广泛的血管浸润，进而导致血管血栓形成和组织坏死。脑毛霉菌病的两种常见传播方式是通过直接局部侵袭和血流传播^[19]。综上考虑，该患者脑梗死的主要机制是感染后继发的炎症反应形成血栓，血栓脱落导致脑组织远端的皮层区域多发脑梗死。

对于鼻眶脑型毛霉菌病的主要治疗策略是积极治疗基础病，及时、足剂量地系统抗真菌治疗，以及联合适当的外科手术清创，可使生存率提高1.5倍^[20,21,22]。欧洲医学真菌学联盟（ECMM）、真菌病研究组教育与研究联盟（MSG ERC）对毛霉菌病诊断和管理全球指南提出，在怀疑毛霉菌病时，早期推荐进行手术干预，强烈建议进行影像学检查来记录疾病的程度，有助于对疾病预后的预判以及治疗方案、手术范围的选择^[23]。Honavar^[20]通过头颅MR对ROCM（鼻眶脑型毛霉菌病）的解剖范围和严重程度将其分为4期：I期（仅限于鼻黏膜的疾病）、Ⅱ期（延伸到鼻旁窦）、Ⅲ期（涉及眼眶）和Ⅳ期（涉及中枢神经系统）。对于鼻腔主要受累和眼眶延伸受限的患者，可以进行广泛的鼻窦清创，同时切除或不切除眶内壁。对于主要眼眶受累的患者，除了广泛的鼻窦清创外，还应进行早期眼眶摘除术。当患者有广泛的大脑受累伴或不伴双侧眼眶受累时，首选抗真菌药物保守治疗和坏死组织清创^[21]。关于药物治疗：强烈推荐使用大剂量两性霉素B脂质体[建议剂量5~10 mg/（kg·d）：出现明显肾毒性患者，建议剂量低于5 mg/（kg·d）；中枢神经系统受累患者，建议最高剂量10 mg/（kg·d）]作为一线治疗，同时中等强度推荐静脉注射或口服艾沙康唑（第1~2天200 mg、每8小时1次，第3天起300 mg、每日1次）和静脉注射或口服泊沙康唑缓释片、混悬液（200 mg、每6小时1次）作为一线治疗。欧洲白血病感染会议（ECIL）中等推荐（B Ⅲ）使用两性霉素B脂质体联合泊沙康唑的治疗方案^[24,25]。另外，高压氧（HBO）可作为毛霉菌病的辅助治疗^[26,27,28]。HBO的抗真菌作用可能与氧自由基的产生有关，还能减少组织缺氧和酸中毒，并增强中性粒细胞功能和成纤维细胞胶原蛋白的产生。根据分期，本例患者病情已处于Ⅳ期，治疗效果欠佳。因此，对于鼻眶脑型的毛霉菌感染病情进展迅速、死亡率高，发病后尽可能尽早进行病灶活检和病原学检测，联合外科病灶清除和针对性抗真菌等综合治疗。