《JCEM Case Reports》 2025 年10月24日在线发表新加坡National University Hospital, National University Health System,的Melissa Hui Ting Leong , Yvette Li Yi Ang , Vincent Diong Weng Nga ,等撰写的《静默性泌乳素细胞垂体腺瘤管理中的挑战。Challenges in the Management of Silent Lactotroph Pituitary Adenoma》(doi: 10.1210/jcemcr/luaf241.)。
静默性泌乳素细胞腺瘤（Silent lactotroph pituitary adenomas）是一种罕见的垂体腺瘤，其临床表现与无功能性大腺瘤相似，但可发现组织学上具有泌乳素免疫反应活性（histologically by prolactin immunoreactivity）。
我们报告了一位29 岁女性，因鞍区-鞍上巨大肿块压迫视交叉并侵袭海绵窦而导致进行性视力丧失。初步内分泌检查结果正常，磁共振成像（MRI）提示为无功能性腺瘤。患者接受了紧急手术减压，组织学检查证实为稀疏颗粒型泌乳素细胞腺瘤（a sparsely granulated lactotroph adenoma）。尽管术后MRI 显示仍有大量肿瘤残留，但由于缺乏多巴胺受体 2 型染色以及患者自身因素，未启动多巴胺激动剂治疗。回顾性影像学检查发现了一些不典型特征，包括 T2 加权信号不均、混合囊实性形态以及液体衰减反转恢复-T2 不匹配。这可能提示为静默性亚型。该病例突显了静默性泌乳素细胞腺瘤诊断的挑战，并强调了尤其是在缺乏针对残留或复发性疾病的标准化治疗方案的情况下，详细影像解读、组织病理学分析以及多学科评估在指导治疗中的作用。
引言
垂体腺瘤是一组具有不同激素活性的前叶垂体肿瘤。静默性垂体腺瘤（SPA）在临床上表现为无功能肿瘤，但在组织学检查中发现其对细胞特异性转录因子有免疫反应，并表达特定的垂体激素（Silent pituitary adenomas (SPA) present clinically as nonfunctional tumors but are found on histological examination to be immunoreactive for cell-specific transcription factors and express specific pituitary hormones）。静默性泌乳素腺瘤约占所有垂体腺瘤的0.6% 至 1.65%，是 SPA 的一种亚型。本报告介绍了一例此类病例，并回顾了相关文献。
病例介绍
一名29 岁女性因视力障碍（持续 2 个月）被转诊至眼科诊所。她过去无重大病史，目前在一家美发沙龙担任发型师。她表示左眼（LE）在 3 个月前出现了颜色感知困难和模糊视觉的症状（difficulties with color perception and blurriness），随后病情发展至右眼（RE）。她的双眼视力均有所下降：左眼只能辨别手部动作，而右眼在斯内伦视力表上的视力为 6/45。此外，她的左眼存在相对性传入性瞳孔异常。左眼的视野范围缩小，而右眼的 Humphrey 视野评估显示右下颞象限盲（LE could only detect hand movements while RE 6/45 vision on the Snellen chart. Additionally, a relative afferent pupillary defect was noted in her LE. She had a constricted visual field over her LE, while the RE revealed right inferior temporal quadrantanopia on the Humphrey visual field assessment.）。
鉴于这些临床表现，我们对患者的脑部和眼眶进行了磁共振成像（MRI）检查。结果显示，有一个大小为 3.4 × 3.4 × 3.2 厘米的不均匀强化的鞍上-鞍旁肿块。该肿块延伸至前颅窝底部，使视交叉和部分基底前叶隆起并受到压迫。左侧海绵窦发生侵袭，将左侧颈内动脉（ICA）完全包裹，使其处于 Knosp 4 级（图 1）状态。还观察到左侧视神经萎缩。
图1.（A）术前未经增强的 T2 加权液体衰减反转恢复磁共振成像（FLAIR）脑部冠状面图像。 （B）术前未经增强的 T2 加权磁共振成像（MRI）脑部冠状面图像。缩写：FLAIR，液体衰减反转恢复序列；MRI，磁共振成像。
她被转诊至神经外科和内分泌科进行进一步检查。复查时，她表示没有出现任何提示激素缺乏或过量的症状。她于15 岁时初潮，此后月经周期规律，且此前未曾怀孕。她未服用任何药物，也未报告有溢乳现象。在另一家医疗机构进行的生化检查显示，前叶垂体激素均正常，包括泌乳素，这表明存在一个功能失常的垂体大腺瘤（表1）。但在此阶段并未进行泌乳素的稀释试验。
表1.术前和术后垂体激素水平分析
治疗
由于怀疑存在与视野和视力受损相关的无功能性垂体大腺瘤，她接受经右侧蝶骨入路开颅手术并进行了肿瘤切除。术中发现一个中等血管供应的肿瘤从鞍区向上延伸，压迫视交叉和两条视神经，并包裹了左侧颈内动脉。进行了减瘤手术以缓解鞍上空间的压力，但附着的肿瘤残余部分留在视交叉下方和左侧颈内动脉的后外侧。剩余的肿瘤形状非常不规则，这使得体积的估算变得困难。
组织病理学分析显示，肿瘤由多边形细胞组成，细胞内充满清晰至深色的透明质质，这些细胞呈宽大的小叶和小梁状排列，伴有部分砂粒状钙化和小球体（图2A）。肿瘤细胞对突触素、垂体转录因子 1 和生长抑素受体 2A 呈弥漫性阳性反应。泌乳素染色显示细胞质呈弥漫性、弱阳性，部分核旁有球状结构（图 2B）。这些特征表明这是一种静默性泌乳素细胞腺瘤。针对类固醇生成因子 – 1、T box垂体转录因子、GATA 结合蛋白 3、促肾上腺皮质激素、生长激素、促甲状腺激素和雌激素受体（克隆 SP1）的免疫组织化学染色均为阴性。由于分析时资源有限，未进行多巴胺受体 2（DR2）免疫染色。Ki-67 增殖指数低于 3%。此外，存在出血性坏死区域，提示肿瘤性出血。组织学诊断为散在颗粒状泌乳素细胞垂体腺瘤。本例未进行电子显微镜检查。
图2 。鞍上肿瘤的组织学染色。（A）术中涂片显示肿瘤细胞形态一致，伴有散在的砂粒体。（B）使用泌乳素染色时可见细胞质较淡，以及一些核旁的球状结构。
鉴于术后磁共振成像显示存在分泌泌乳素的腺瘤以及明显的残留肿瘤这一意外的组织学发现，再次对泌乳素进行了测量，结果发现其处于正常范围内。随后的稀释试验证实不存在钩状效应。
术后，她的住院治疗过程较为复杂，恢复情况也不佳。对视野的重新评估显示，左眼完全失明，右眼则出现颞侧视野缺损，视力为6/6。于是开始静脉注射地塞米松 8 毫克，每日两次，以减轻术后视神经水肿。手术后五天，她出现了抗利尿激素分泌不当综合征，需要静脉注射高渗 3%生理盐水、严格限制液体摄入，并短暂补充盐片以恢复正常钠水平。未直接检测血清精氨酸加压素和库珀汀的水平，因为该综合征的诊断是基于临床表现的。地塞米松在两个月内逐渐减量，剂量调整为每天 1 毫克一次，随后改为生理盐酸可的松替代治疗（早晨 10 毫克，下午 5 毫克，晚上 5 毫克）。患者还接受了住院康复治疗，以改善感觉性共济失调、多领域认知功能障碍和失用症（The patient also underwent inpatient rehabilitation for sensory ataxia, multidomain cognitive dysfunction, and apraxia.）。
结果与随访
术后4 个月，她仍处于多学科随访之中。她的视力基本未发生变化，左眼仍失明，但右眼的色彩辨识能力有所改善。她的月经周期规律。对她的垂体激素的评估显示，8 点钟时的血清皮质醇水平仍较低，为 7.0 微克/分升（标准指数：194 纳摩尔/升）（参考范围：3.7 – 19.4 微克/分升 [标准指数：102 – 535 纳摩尔/升]）。因此，我们决定不进行动态测试，而是继续采用生理剂量的氢化可的松替代治疗，并在生病期间给予关于激素应激剂量的指导。她的泌乳素、甲状腺和生长激素水平均在正常范围内。尽管她的雌二醇水平处于低正常范围，但由于有规律的月经，无需进行激素替代治疗。随访的磁共振成像显示，仍有明显的残留肿瘤，手术切口塌陷，左侧视神经轻度移位（图 3）。
图3 。（C）术后脑部钆剂注射后 T1 加权磁共振成像的冠状位图像。 （D）术后脑部 T2 加权磁共振成像的冠状位图像。
讨论
在文献中对SPA 有详尽的描述，其中，静默性泌乳素细胞腺瘤是一种特别引人关注的亚型，其发病率较低。这些肿瘤在组织学上与泌乳素分泌肿瘤相似，但它们并不伴有相关的高泌乳素血症或其临床表现（These tumors are characterized by their histological resemblance to prolactin-secreting tumors, yet they do not exhibit the associated hyperprolactinemia or its clinical manifestations.）。
静默性泌乳素细胞腺瘤与典型的分泌泌乳素腺瘤在临床表现和生化指标方面存在差异[Silent lactotroph adenoma differs from typical prolactin-secreting adenomas in terms of clinical presentation and biochemical profile]。其主要表现是肿块占位效应，血清泌乳素水平通常正常或轻度升高，后者是由于垂体柄效应所致。根据Drummond等所述，相比典型的泌乳素瘤，静默性泌乳素细胞腺瘤更具进袭性，其在肿块占位效应和侵袭性方面的表现更类似于无功能垂体腺瘤（NFPAs）。当血清泌乳素浓度大于 200 纳克/毫升（SI：大于 8700 微国际单位/升）时，通常认为可以确定诊断为泌乳素瘤——在极少数情况下，可达 400 纳克/毫升（SI：约 17400 微国际单位/升）[. Diagnostic certainty of a prolactinoma is generally considered when the serum prolactin concentration is >200 ng/mL (SI: >8700 mIU/L) [4]—in rare cases, up to 400 ng/mL (SI: ∼17,400 mIU/L)]。鉴别静默性泌乳素细胞腺瘤与其他无功能垂体腺瘤，通常需要特定的免疫组织化学技术来检测肿瘤细胞内的泌乳素染色。历史上，2017 年世界卫生组织分类，尤其是在男性患者中，将静默性泌乳素细胞腺瘤列为“高风险”垂体组的一部分，因为其更具进袭性行为和较高的复发风险[Historically, the 2017 World Health Organization classification identified silent lactotroph adenomas as part of the “high-risk” pituitary group, particularly in male patients, due to their propensity for aggressive behavior and higher recurrence risk]。尽管我们的患者为女性，且因肿瘤占位效应而出现急性视力障碍，但肿瘤的性别差异在肿瘤进袭性方面表现出来，这凸显了肿瘤行为预测的复杂性以及个体化监测的必要性。
在该患者身上，视觉症状促使进行了影像学检查，结果显示存在鞍区-鞍上肿块，但其临床表现和生化指标均无高泌乳素血症的特征。由于患者的泌乳素水平正常、无溢乳现象且需要紧急减压，因此未进行术前泌乳素稀释、促甲状腺激素释放激素刺激试验以及多巴胺激动剂（DA）兴奋试验[Preoperative prolactin dilution, thyrotropin-releasing hormone stimulation test, and dopamine agonist (DA) challenge were not performed due to normal prolactin levels, absence of galactorrhoea, and the need for urgent decompression. ]。此外，该患者未服用任何已知会影响多巴胺能张力的药物。根据组织学结果，我们对新鲜的术后血液样本进行了多次稀释，尽管术后仍有残留肿瘤，但未显示出任何钩状效应。因此，这并非可以进行药物治疗的巨泌乳素瘤。
通过影像学检查识别出静默性泌乳素细胞腺瘤，或许能够避免不必要的手术。对大脑的T2 和液体衰减反转恢复冠状位扫描显示了垂体大腺瘤的典型特征，包括直径大于 10 毫米、雪人状结构以及鞍上延伸（图 1）。回顾来看，该肿块表现出一些非典型特征，包括在 T2 加权成像上呈现高度不均匀的外观，伴有结节状和管状的 T2 强化囊性空间，其间散布着 T2 弱强化的结节状和管状结构，这在 T1 增强后成像中也清晰可见（图 4），其中存在不均匀的低强化和高强化区域混合。虽然关于静默性泌乳素细胞腺瘤的 MRI 描述有限，但诸如多个微囊、海绵窦侵袭以及直径大于 40 毫米等特征与静默性促肾上腺皮质细胞垂体腺瘤有关。该病例的独特之处在于混合的结节状和管状 T1/T2 低强化和高强化结构的高不均匀外观，此前未曾报道过。还观察到了一种液体衰减反转恢复 – T2 不匹配征象，通常见于某些成人脑胶质瘤亚型。这些独特的影像特征表明，该诊断结果远不止于常见的无功能型大腺瘤，而是指出了一个更为特定的亚型。
图4 。（E）术前脑部经对比增强后的 T1 加权磁共振成像冠状位图像。 （F）术前脑部经对比增强后的 T1 加权磁共振成像矢状位图像
对于NFPA（包括静默性泌乳素细胞腺瘤）的手术治疗，其主要指征是在肿瘤对视神经结构造成显著压迫时进行。静默性泌乳素细胞腺瘤通常在更晚期才被诊断出来，这使得手术在技术上更具挑战性，因为其中颈内动脉（ICA）被包裹、局部发生侵袭以及肿瘤出现纤维化。
多巴胺（DA）在治疗静默性泌乳素细胞腺瘤方面所可能发挥的作用是基于理论推测的。虽然像溴隐亭和卡麦角林这类多巴胺类似物已被证实能够通过作用于泌乳素细胞上的 DR2 受体来治疗泌乳素瘤，但它们在静默性泌乳素细胞腺瘤中的应用效果尚不明确。鉴于残留肿瘤组织持续存在这一情况，我们探索了在非标准用药情况下使用 DA 的可能性。然而，我们的实验室无法获取患者垂体标本中 DR2 受体的染色结果，以确定使用 DA 治疗进行试验是否可能有效。
此外，患者主动提供了自己容易冲动这一信息。鉴于罕见的冲动控制障碍与多巴胺治疗存在关联，双方共同决定不开始使用多巴胺类药物。由于缺乏有力的数据支持，使用这些药物应谨慎考虑，要权衡潜在的危害与这些肿瘤罕见性所导致的有限疗效证据之间的关系。
如果肿瘤出现进展或复发，可能采取的替代治疗策略包括再次进行手术切除或放疗。如果肿瘤的生长导致附近结构（如视交叉）出现症状性压迫，那么将考虑再次手术。然而，由于肿瘤因疤痕而产生的粘连，再次手术可能会面临技术难题。如果残留的肿瘤显示出进展迹象或无法安全地进一步切除，可以考虑放疗，包括立体定向放射外科或分次放疗。
总之，静默丛泌乳素细胞腺瘤较为罕见，且常因缺乏明显的激素分泌而被误诊。需要有高度的怀疑意识、细致的组织学评估以及多学科的综合治疗。虽然手术仍是主要的治疗方法，但DA的作用尚不明确，仍需进一步研究。长期的监测对于发现复发和优化治疗效果至关重要。
学习要点
●静默性泌乳素细胞腺瘤在临床表现和生化指标方面都可能与无功能垂体腺瘤（NFA）的相似。
●磁共振成像（MRI）的特征，如不均匀的 T2 信号和囊实性结构，可能会让人怀疑存在一种静默性亚型；然而，关于泌乳素细胞变异体的更多数据仍需收集。
●对于泌乳素的常规术前稀释检测仍非常重要，因为这种“钩状效应”可能会导致误诊。
●组织学分析和免疫组织化学分析（包括泌乳素和转录因子染色）对于准确的肿瘤分类至关重要。
●对于静默性泌乳素细胞腺瘤这类罕见且诊断困难的肿瘤，多学科评估和个性化决策仍然是关键的管理手段。