《Endocrine Oncology》杂志 2025年10月 18日在线发表美国密执安州Michigan Medicine, 的Katherine I Wolf , Zhonglin Lu , Elizabeth A Hesseltine ,等撰写的病例报道《177Lu-DOTATATE 治疗在转移性垂体神经内分泌肿瘤中的成功案例。Success of 177Lu-DOTATATE therapy in a metastatic pituitary neuroendocrine tumor》（doi: 10.1530/EO-25-0073. ）。
摘要：
转移性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）较为罕见，且通常具有很强的进袭性。当患者的生化表现与垂体肿瘤负荷不符，或者出现非垂体部位的特定症状时，应评估其是否存在转移性疾病。在此，我们描述了一位 55 岁男性患者的情况，其患有分泌促肾上腺皮质激素的垂体神经内分泌肿瘤，并且在长达十年的时间里经历了多次经蝶窦切除术、伽玛刀照射以及使用生长抑素类似物和甾体生成抑制剂的治疗，之后才发现了转移性的骨组织沉积物。只有在开始使用 177Lu DOTATATE 这种肽受体放射性核素疗法后，他的临床症状、生化指标和结构才得到了持续的改善。目前仅有少数患者患有转移性垂体神经内分泌肿瘤并接受了 PRRT 治疗，但大多数患者的治疗效果良好，不良反应有限，包括血液细胞减少等，且肿瘤保持稳定或有所缩小。虽然针对这一人群还存在其他一些非标准的新型治疗方法，包括非内分泌靶向疗法或免疫疗法，但鉴于 PRRT 具有良好的安全性和整体临床效果，未来应开展更多研究来评估在转移性垂体神经内分泌肿瘤患者中尽早采用 PRRT 的可行性。
学习要点：对于具有进袭性、复发性垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）且生物化学和结构数据不一致或存在部位特异性症状的患者，应评估其病情的发展情况，包括是否有转移。对于进展性转移性垂体神经内分泌肿瘤，除了细胞毒性化疗之外，还有多种替代治疗方案可供选择，包括非内分泌靶向治疗、免疫治疗和肽受体放射性核素治疗（PRRT）。PRRT 已成功应用于转移性垂体神经内分泌肿瘤患者，且未出现明显不良反应，同时能够稳定肿瘤负荷和临床激素过多症状。
背景信息
2022 年，世界卫生组织将垂体“癌”重新归类为转移性垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）。PitNET 通常生长缓慢，只有 0.13%至 0.4%的病例会出现具有进袭性的病变并发生转移。对于已知为具有进袭性的垂体 PitNET 以及非垂体、特定部位的症状或影像学和生化指标不一致（激素水平升高而无相应的肿瘤生长）的患者，应评估其是否存在转移。组织病理学已被研究作为预测进袭性或转移性进程的指标，但结果各不相同；然而，Ki-67 增殖指数大于 3%被认为表明复发风险较高。尽管这在没有前瞻性验证的情况下仍存在争议，但它展示了预测垂体 PitNET 再生的统计能力。
由于转移性垂体神经内分泌肿瘤极为罕见，因此需要制定多学科治疗方案，包括考虑再次切除、再次放疗、激素治疗和细胞毒性化疗。迄今为止，针对血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体的靶向治疗、免疫治疗或肽受体放射性核素治疗（PRRT）已显示出一定效果，但尚未成为标准治疗手段。在此，我们报告了一位骨转移性垂体神经内分泌肿瘤患者的情况，该患者在最初就诊近十年后，通过使用 177Lu DOTATATE 治疗进行 PRRT 后，其生化指标和结构状况均有所改善。
病例介绍
一名38 岁男性，患有 5 年典型的库欣病病史，接受了经蝶窦切除术，切除了一颗 2.5×2.3 厘米的垂体大腺瘤，随后接受了伽玛刀消融治疗，但出现了继发性甲状腺功能减退和性腺功能减退的症状。两年后，他出现了复发性高皮质醇血症，并在第二次伽玛刀照射失败后开始服用酮康唑。他仍表现出明显的库欣综合征症状，且多种药物治疗的高血压（HTN）控制不佳，因此接受了择期的腹腔镜双侧肾上腺切除术。不久之后，重复的磁共振成像（MR）显示残留肿瘤有显著增长，于是进行了第三次伽玛刀照射。几年后，由于促肾上腺皮质激素（ACTH）持续升高、肿瘤持续生长以及对Nelson综合征的担忧，他开始服用卡麦角林，但未见改善，随后迅速转而使用生长抑素类似物（SSAs）。之后，他选择了再次进行经蝶窦切除术和第四轮伽玛刀治疗。术后，他的促肾上腺皮质激素（ACTH）持续升高，但解剖影像学检查未发现相关变化，因此接受了保守治疗数年。
在初次确诊15 年后，他因背部疼痛前往当地急诊科就诊，偶然发现其右股骨近端骨干和左髋臼处有多个 3 厘米大小的髓内置换性病变（ marrow-replacing intramedullary lesions），伴有病变周围的骨髓水肿和骨膜反应（the right proximal femoral shaft and left acetabulum with perilesional bone marrow edema and periosteal reaction）。穿刺活检（Core needle biopsy ）显示有纤维化以及具有反应性特征的梭形细胞，伴有局部骨形成，这与骨折痂相符，随后他出院，并被告知需定期随访骨科医生和内分泌科医生。
检查
在确认其骨骼病变后，实验室检测显示促肾上腺皮质激素（ACTH）显著升高，高达 40,246 pg/ml（8,862 pmol/L）（参考范围：5 – 52 pg/ml；2 – 11 pmol/L），而嗜铬粒蛋白 A（CgA）峰值为 138 微克/毫升（310 pmol/L）（参考范围：< 93 微克/毫升；< 60 pmol/L），而这两项指标在 2 年前分别为 9，147 pg/毫升（2，012 pmol/L）和 91 微克/毫升（204 pmol/升）（图 1）。全血细胞计数、综合代谢检测、前列腺特异性抗原以及红细胞沉降率均无异常。
图1在患者接受治疗的过程中，其血清促肾上腺皮质激素（ACTH）水平的变化情况如下：包括使用了the SSA 兰瑞肽lanreotide（每 4 周皮下注射 120 毫克）和唑来膦酸（zoledronic acid ）（每 3 个月静脉注射 4 毫克/100 毫升）、采用 CAPTEM 药物进行的细胞毒性化疗，以及 PRRT（每 8 周注射 200 毫居 177 Lu DOTATATE，共四周期）。星号表示发现转移性骨病变。缩写：C（周期）；CAPTEM（卡培他滨/替莫唑胺）；IV（静脉注射）；Lu（镥）；mCi（毫居里）；PRRT（肽受体放射性核素治疗）；SSA（生长抑素类似物）；SQ（皮下注射）；ZOL（唑来膦酸）。
使用68Ga DOTATATE 正电子发射断层扫描（PET）进行的功能性成像显示，鞍旁区域有强烈的摄取，这种摄取沿着颅底延伸，骨转移病灶涉及左侧顶骨、左侧髋臼和右侧股骨干。对左侧髋臼进行的重复计算机断层扫描（CT）引导下的核心活检表明，存在转移性促肾上腺皮质激素（ACTH）阳性、分化良好的垂体神经内分泌癌，这与来自垂体促肾上腺皮质细胞原发灶的转移病灶相符。
治疗
他接受了皮下注射每月一次的兰瑞肽（60 毫克）以及静脉注射唑来膦酸（4 毫克）的治疗，以缓解因已知转移性病灶引起的骨痛症状。经过 6 个月的治疗后，促肾上腺皮质激素（ACTH）和促卵泡激素释放激素相关抗原（CgA）分别降至 9881 ng/毫升（2173 pmol/L）和 34 纳克/毫升（76 pmol/L）。然而，重复的脑部磁共振成像显示左侧鞍旁肿块增大，并延伸至脑桥周围池，从而对桥脑和小脑脚产生了肿块占位效应。
他先短暂使用了卡培他滨和替莫唑胺，同时继续上述治疗方案，并在进行177Lu DOTATATE 的 PRRT 评估期间继续该治疗方案。经过两个化疗周期后，他每 8 周接受 200 毫居里 177Lu DOTATATE 治疗，共进行四次治疗。
结果与随访
在给予177Lu DOTATATE 后，进行了治疗后的定量单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）检查。在第 1 至 3 周期间，使用 MIM 软件公司（Dewaraja 等人，2022 年）的多时间点 SPECT/CT 剂量测定方法进行了剂量测定。连续的 SPECT/CT 图像进行了共注册，然后通过蒙特卡罗辐射传输生成吸收剂量（AD）率图，根据时间点数量和阿卡伊克准则将其拟合为单指数或双指数函数，然后进行积分以得出 AD 值。在第 4 周，使用第 3 周的先前信息进行单时间点剂量测定。
从第1 周期到第 4 周期，平均病变剂量（AD）呈现出下降趋势（图 2），数值分别为 2.14、2.13、1.41 和 1.05 Gy/GBq。同时，非靶器官的 AD 在各周期中保持相对稳定——左肾（0.54、0.59、0.51 和 0.58 Gy/GBq）、右肾（0.56、0.62、0.52 和 0.61 Gy/GBq）、脾脏（0.61、0.74、0.60 和 0.65 Gy/GBq）以及肝脏（0.09、0.09、0.10 和 0.09 Gy/GBq）。肾脏的累积平均 AD 为 17.14 Gy（左肾和右肾的体积加权平均值），低于推荐剂量上限 23 Gy。
图2。在每 8 周进行 177Lu DOTATATE PRRT 治疗期间，从第 1 周到第 4 周的指数性病变区域的 AD 图谱（从左至右排列）。观察到平均病变区域的 AD 值呈下降趋势，从第 1 周到第 4 周分别为 2.14、2.13、1.41 和 1.05 Gy/GBq，尤其是从第 2 周到第 4 周，这表明可能出现了治疗反应。缩写：GBq（吉贝克勒尔）；Gy（格雷）；Lu（镥）；PRRT（肽受体放射性核素治疗）。
在进行PRRT 后，患者继续每月接受西妥昔单抗和唑来膦酸的维持治疗。只有在使用 177Lu DOTATATE 进行治疗后，ACTH 水平才出现了显著、持续且渐进的下降。尽管目前水平仍处于较高状态，但其数值在 400 至 500 pg/毫升（88 至 110 pmol/升）之间，而使用西妥昔单抗单药治疗时为 9000 至 11000pg/毫升（1980 至 2420 pmol/升），未治疗时则超过 40000 皮克/毫升（8800 pmol/升）。在发表时，该患者在接受 PRRT 32 个月后。磁共振脑部成像显示原发病灶符合 RECIST 1.1 规格标准的病情稳定（相对于基线下降 25.6%），68Ga DOTATATE PET 显示有部分代谢反应，肿瘤生长抑制素表达降低（图 3）。
图3 。在开始进行PRRT 前 7 天进行的 68Ga-DOTATATE PET/CT 检查显示，在中央/左侧颅底、海绵窦以及鞍旁区域存在一种表达生长抑素受体的浸润性肿块（箭头所示），其 SUV 最大值为 18.0，左侧顶骨（SUV 最大值 11.5）、右侧股骨近端（SUV 最大值 18.4）以及左侧髋臼（SUV 最大值 33.3）存在硬化性转移灶（箭头头所示）。B) 在完成 PRRT 后的 4 个周期中进行的 177Lu DOTATATE PRRT 后，完成 PRRT 2 年后重复进行的 68Ga-DOTATATE PET/CT 检查显示有部分代谢反应，主要病灶（箭头所示）和骨转移灶（箭头头所示）根据靶点的 SUV 测量结果显示出持久的表达——左侧中央/左侧颅底原发性肿块（SUV 最大值 12.5）、左侧顶骨（SUV 最大值 2.0）、右侧股骨近端（SUV 最大值 5.6）以及左侧髋臼（SUV 最大值 4.9）。缩写：CT（计算机断层扫描）；Ga（镓）；Lu（镥）；PET（正电子发射断层扫描）；PRRT（肽受体放射性核素治疗）；SUV（标准摄取值）。
讨论
我们报告了一例患有转移性垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的患者在接受放射性同位素治疗（PRRT）后，其体内生化指标和组织结构持续得到改善的病例。该患者最初被诊断为可能为良性分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）型垂体腺瘤，随后经历了长达十年的多次经蝶窦切除术、双侧肾上腺切除术、伽玛刀照射、生长抑素治疗（SSA）以及类固醇生成抑制剂治疗，因为肿瘤反复且持续地生长而接受了这些治疗。尽管如此，他仍间歇性地表现出库欣综合征症状，促肾上腺皮质激素（ACTH）水平显著升高，并最终被发现有骨转移沉积。在传统细胞毒性化疗无效后，他开始使用 177Lu DOTATATE 治疗，并且肿瘤体积缩小，生化指标也有所改善。
虽然腺瘤到转移性疾病的演变过程尚不明确，但60% 的病例发生在男性身上，分泌促肾上腺皮质激素的亚型更为常见，且临床进程差异很大，从看似良性到恶性的发展过程平均需要 5.5 年。转移通常发生在中枢神经系统和远处器官，包括肝脏和骨骼。标准治疗方案的效果各不相同，病情进展较为常见，因此人们开始寻求替代疗法。
2017 年，一项针对晚期进展性中肠神经内分泌肿瘤患者、旨在评估 177Lu DOTATATE 与高剂量奥曲肽疗效及安全性的 3 期 Neuroendocrine Tumors Therapy（NETTER-1）试验表明，PRRT（放射性同位素肽类似物靶向治疗）组的无进展生存期（PFS）显著长于奥曲肽组。美国食品药品监督管理局（FDA）迅速批准了 PRRT 用于胃肠道胰腺（GEP）神经内分泌肿瘤的治疗，并且此后该疗法在多种起源的神经内分泌肿瘤中进行了研究，尽管仍属于非标准疗法，这限制了参与实验性临床试验的患者资格，尤其是在美国以外地区。在美国境内，治疗可能需要医疗必要性证明以及与保险公司进行的同行评审才能开始实施。
放射性标记的SSAs 首次在原发性垂体疾病中的针对性应用始于 2012 年。一名 58 岁的女性患者患有侵袭性巨大泌乳素瘤，并伴有严重的神经症状，且对多巴胺激动剂和 SSAs 的治疗均无效。她接受了四次 111In-DTPA-奥曲肽的 PRRT 治疗，肿瘤显著缩小。截至 2024 年，已有 20 例垂体肿块患者接受了 PRRT 治疗；然而，其中仅有 5 例涉及转移性垂体神经内分泌肿瘤。2024 年至 2025 年的文献综述未发现新增病例。加上我们当前的病例，报告中涉及转移性垂体神经内分泌肿瘤并接受 PRRT 治疗的患者总数为 6 例（表 1）。值得注意的是，另一篇关于转移性垂体神经内分泌肿瘤免疫疗法的病例报告简要提及（在表格中）一名女性患者作为第八线治疗接受了 PRRT 一个周期，但由于缺乏其他信息，该患者未被纳入。
表1.关于转移性垂体神经内分泌肿瘤中放射性同位素肽受体治疗的文献综述。
在该人群中，男性占多数（4 男 2 女），平均年龄为 56.6 岁，这与之前对罕见成人垂体肿瘤的流行病学评估结果相符。几乎所有患者在确诊后的十多年后才出现转移性病灶，其中 50%（n = 3）分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），这与导致病情严重的分泌促肾上腺皮质激素肿瘤的数量比例失衡，而分泌生长激素（n = 2）和无功能性（n = 1）肿瘤的情况则相反。每位患者都接受了多次手术或放疗，最多联合治疗次数超过十次。所有分泌 ACTH 的肿瘤患者都接受了双侧肾上腺切除术，并伴有Nelson综合征。完成了 3 至 4 个周期的 PRRT 全程治疗的患者（n = 4）中，所有患者均证实肿瘤稳定，其中 75%（n = 3）的肿瘤体积显著减小或孤立转移灶完全消失（n = 1）。唯一与 PRRT 直接相关的不良反应（n = 1）是在第 1 周期第 4 周出现的血小板减少症，但无需干预即可自行缓解。鉴于垂体前叶中存在生长抑素受体，已有多项研究评估了经正电子发射断层扫描放射性同位素治疗（PRRT）后出现垂体前叶功能减退的可能性；然而，在这一人群中，由于反复的经蝶窦切除术和放疗，继发性垂体功能减退较为常见，而且很可能在 PRRT 之前就已经存在。
虽然以替莫唑胺为基础的化疗仍是转移性垂体神经内分泌肿瘤患者系统治疗的主要手段，但对于肿瘤进展后的后续治疗，目前仍缺乏足够的信息。欧洲内分泌学会于2025 年修订的指南建议，在替莫唑胺治疗后肿瘤进展的情况下，可进行第二轮替莫唑胺治疗、手术或放疗，之后再考虑使用免疫检查点抑制剂、靶向治疗或放射性微粒子治疗。同样，一些作者为患有进袭性和转移性垂体神经内分泌肿瘤的患者提出了一个治疗算法，其中先使用贝伐单抗或免疫检查点抑制剂（ICI），然后再进行PRRT治疗（Iglesias，2023 年）。尽管作者指出该策略仅基于回顾性研究和小病例系列的临床反应，但他们并未解释所采取的替代疗法的顺序。
鉴于PRRT 整体上具有良好的耐受性，仅有 1 名患者出现了轻微且可自行恢复的血小板减少症，且 67%（n = 4）的患者肿瘤有所缩小或保持稳定，因此对于患有转移性垂体神经内分泌肿瘤的患者，应尽早考虑采用 PRRT。还需要进一步的研究来确定提前实施 PRRT 是否能降低发病率和死亡率。最后，将患有转移性垂体神经内分泌肿瘤的患者纳入临床试验，将有助于指导医疗人员确定新型二线药物的使用顺序，包括非内分泌靶向治疗、免疫治疗和 PRRT。