本文刊于：中华内科杂志,2025,64(5)：396-411.
作者：非典型溶血尿毒综合征多学科共识协作组
引用本文:非典型溶血尿毒综合征多学科共识协作组. 非典型溶血尿毒综合征多学科诊疗实践专家共识（2025版）[J]. 中华内科杂志,2025,64(5)：396-411.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20250219-00095
非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和多器官损伤为特征的血栓性微血管病，肾脏受累最为显著。aHUS主要由补体旁路途径调控异常引起，触发因素包括感染、妊娠、手术等。补体抑制剂在aHUS的治疗中发挥重要作用，通过阻断补体系统的异常激活，有效改善患者的预后。本共识由非典型溶血尿毒综合征多学科共识协作组基于最新的文献和指南制订，讨论了aHUS的发病机制、诊断、鉴别诊断及治疗策略，旨在为中国aHUS的规范化诊疗提供指导和参考。
证据评价：为了确保共识的科学性和严谨性，专家们还参考了国际上应用最广的推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）分级系统 ［ 14 ］ ，结合我国临床实践进行简化，将推荐质量分级分为3个等级，推荐强度分为2个等级 ［ 14 ］ （ 表1 ），并按照aHUS的发病机制、诊断、鉴别诊断、治疗等分章节给出推荐意见和相应的证据总结。
目前认为aHUS发病的主要机制是在存在补体调节蛋白或补体固有蛋白基因变异或存在抗补体H因子（CFH）抗体的基础上，由于感染、妊娠、手术等触发因素作为二次打击，导致补体旁路途径的异常激活和内皮损伤。超过半数的aHUS患者体内可检测到补体基因变异或抗CFH抗体 ［ 15 ］ 。其中，CFH、CFHR、CFI、MCP、C3、CFB等基因变异与aHUS的发病易感性增加显著相关 ［ 16 ］ 。其中，CFH基因变异最为常见，约占aHUS的20%~30%。此外，约10%~15%的患者存在MCP基因突变，而C3、CFI和CFB基因突变分别约占aHUS患者的5%~10%、4%~10%和1%~4% ［ 17 ］ 。aHUS的遗传变异仅有50%的外显率。约6.25%~25%的欧洲aHUS患者存在抗CFH抗体 ［ 18 , 19 , 20 , 21 ］ ，但是东亚的儿童发生率超过50% ［ 22 ］ 。
因此，在预防和治疗aHUS时，综合考虑个体的遗传背景、环境触发因素以及临床表现，制订个性化的治疗方案显得尤为重要 ［ 23 , 24 ］ 。
二、aHUS的诊断
推荐意见1：对于TMA患者，应进行血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性及志贺毒素水平的检测，排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和产志贺毒素大肠埃希菌相关性溶血性尿毒综合征（STEC-HUS）后，应考虑aHUS（1B）
TMA的主要临床表现为MAHA、血小板减少和多器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。MAHA主要包括血红蛋白<100 g/L，网织红细胞升高，乳酸脱氢酶（LDH）升高，外周血涂片有破碎红细胞>1%；血小板减少是指血小板<150×10 9/L或者较基线下降25%以上；大约15%~20%的患者未表现出明显的血小板减少。TMA患者中，约有53%~58%可出现急性肾损伤 ［ 9 ， 25 , 26 ］ ，20%~70%的患者会出现肾外器官受累，包括消化系统、中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统、眼部以及皮肤等 ［ 27 , 28 ］ 。消化系统受累可表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻等。较为严重的包括胃肠道出血、急性胰腺炎、肝炎、肠套叠、肠坏死、肠穿孔、结肠狭窄等。神经系统受累常表现为意识模糊和头痛，也可发生短暂的局灶性神经系统表现（如言语困难或短暂麻木及无力），癫痫发作及昏迷。呼吸系统受累可出现呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征。心血管系统受累常出现严重高血压，甚至恶性高血压，也可有心律失常，严重者可出现心源性猝死、心肌梗死、心源性休克和/或心力衰竭。也有肺动脉高压、累及甲状腺、肾上腺、皮肤（指端坏疽）的报道，部分患者有前驱感染，可出现发热、乏力等非特异表现 ［ 27 ］ 。
明确诊断TMA，且在器官功能障碍以肾功能受损为主的患者 ［ 12 ， 15 ， 29 , 30 , 31 , 32 ］ ，应考虑aHUS可能性。进行ADAMTS13活性检测排除TTP，以及志贺毒素水平检测排除STEC-HUS后，应考虑aHUS临床诊断。严重ADAMTS13缺乏（ADAMTS13活性<10%）支持TTP的临床诊断。应在输注血液制品和/或开始血浆置换治疗之前采集用于测定ADAMTS13活性的血浆或血清标本。获得性TTP患者中，ADAMTS13活性严重缺乏主要是因为存在ADAMTS13的抑制物 ［ 33 ］ 。有5%的STEC-HUS患者无腹泻前驱症状，因此所有TMA患者建议完善志贺毒素相关检测。便培养检测敏感性低，但可以确定菌株的血清型。血清学检测大肠杆菌O157：H7等抗脂多糖抗体（IgM型阳性或IgG型滴度升高）、直接检测粪便中的志贺毒素水平（志贺毒素1和志贺毒素2）及应用聚合酶链式反应（PCR）检测粪便中志贺毒素基因的方法有助于确诊 ［ 16 ］ 。关于继发因素的诊断详见各章节。
推荐意见2：对于已确诊或疑似aHUS的患者，可进行补体相关检测，包括血清C3、C4、CFH、补体I因子（CFI）、补体B因子（CFB）、可溶性膜攻击复合物（sC5b-9）的水平，血浆总补体活性（CH50）、补体旁路途径活性（AH50）以及抗CFH抗体。建议利用流式细胞术检测外周血单个核细胞膜辅助蛋白（MCP）的表达情况。推荐对患者进行补体基因变异筛查（2B）
在aHUS的诊断过程中，补体相关检测虽不能直接作为确诊的可靠指标，但其在疾病的辅助判断、治疗监测中扮演着重要的角色。具体检查见 表2 ［ 34 , 35 ］ 。全外显子组测序可用于分析补体相关基因（C3、MCP、CFB、CFH、CFI）等的突变。多重连接依赖性探针扩增也可用于检测CFH及其相关蛋白的拷贝数变异 ［ 35 ］ 。
推荐意见3：在aHUS的诊断过程中，若患者临床表现不典型，或需进一步明确TMA导致的肾脏损伤程度，以及在接受补体靶向治疗后肾功能仍未恢复的情况下，推荐进行肾活检（2C）
当诊断不明确时，例如患者未表现出aHUS典型的三联征（MAHA、血小板减少和急性肾损伤），或者血尿、蛋白尿呈现进行性加重，或经抗补体治疗后肾功能仍未恢复的患者，可进行肾活检明确肾脏病理 ［ 13 ］ 。
TMA的共同病理特征是内皮细胞损伤，急性病变包括肾小球或小动脉内皮细胞肿胀、管腔狭窄、微血栓形成、肾小球系膜溶解和小动脉内膜黏液样水肿，电镜下肾小球基底膜内疏松层增宽等；慢性病变包括肾小球基底膜“双轨征”、小动脉内膜增厚、“洋葱皮样”改变等 ［ 13 ］ 。
对于急性期aHUS患者，由于血小板数量低下，出血风险显著增高，建议先进行补体靶向治疗，待血小板恢复后，可考虑进行肾活检。具体的诊断流程可参见 图1 ［ 13 ， 36 , 37 ］ 。
图1 非典型溶血尿毒综合征介导的血栓性微血管病的诊断流程
三、aHUS的治疗
推荐意见4：推荐补体抑制剂作为aHUS的一线首选治疗，诊断后尽早启用（2A）
aHUS的治疗包括支持性治疗和针对aHUS的靶向治疗。支持性治疗包括控制高血压、纠正贫血和血小板减少，以及治疗急、慢性肾损伤的并发症，包括肾脏替代疗法。对于血红蛋白低于60 g/L或血流动力学不稳定的患者，可考虑输注洗涤红细胞以纠正贫血 ［ 37 ］ 。由于输注血小板可能加重微血栓形成，从而增加心血管事件的风险，因此，在一般情况下并不推荐进行血小板输注治疗。
补体抑制剂能够特异性地阻断补体激活的关键环节，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于aHUS的补体抑制剂有：依库珠单抗（eculizumab）和瑞夫利珠单抗（ravulizumab）。依库珠单抗是中国目前唯一一个获批用于aHUS的补体抑制剂，且已于2023年纳入医保。对于已经确诊为aHUS的患者，依库珠单抗应作为一线治疗方案，患者应在发病或入院后的24~48 h内接受依库珠单抗治疗。早期干预对于控制病情进展、减少肾功能损害等至关重要 ［ 38 ］ 。临床研究显示，使用依库珠单抗或全人源的新型瑞夫利珠单抗治疗的aHUS患者可以获得aHUS的迅速缓解，表现为血小板计数和贫血及肾功能的改善 ［ 39 , 40 ］ 。如果无法及时获得依库珠单抗，血浆置换可作为替代治疗方案。
对于18岁及以上的成人aHUS患者，依库珠单抗的给药方案通常包括一个4周的起始期和随后的维持期。在起始期，患者需要每周接受1次900 mg的静脉输注，持续4周。进入维持期后，第5周进行1 200 mg的静脉输注，之后每（14±2）d进行1次1 200 mg的静脉输注 ［ 39 ］ 。
依库珠单抗在给药1 h内就可达到补体阻断 ［ 40 , 41 ］ 。治疗7 d，血小板计数显著升高 ［ 42 ］ ，治疗1个月，57.1%的患者血肌酐改善 ［ 43 ］ ，中位治疗5次后，患者可实现完全的补体抑制，肾脏完全缓解比例达52.3%，优于未使用者（14.3%） ［ 44 ］ ；治疗26周，83%（20/24）的患者脱离透析 ［ 42 ］ 。长期规范治疗（中位45.9个月），与停药期间相比，TMA症状发生减少93% ［ 45 ］ 。在使用依库珠单抗过程中可针对TMA的症状和体征进行监测。具体的治疗流程见 图2 。
图2 非典型溶血尿毒综合征介导的血栓性微血管病的治疗流程
在补体抑制剂广泛应用之前，血浆治疗是常规治疗方法 ［ 12 ］ 。可以纠正患者体内补体成分的异常或清除抗CFH抗体。血浆置换成人采用每次1~2个血浆当量，儿童采用50~100 ml/kg体重。治疗频率应为每日1次，当溶血控制后，可逐渐减量。对于补体缺陷患者部分可能出现血浆依赖，需要持续血浆治疗（每周或每2周）维持缓解。然而，回顾性研究发现aHUS患者接受血浆治疗后死亡率仍高达25%，约50%的患者1年内进展为终末期肾病（ESKD） ［ 34 ］ 。
对于由抗CFH抗体引起的aHUS患者，可以考虑将血浆置换与糖皮质激素和免疫抑制剂结合使用。这种联合治疗方案可以有效地去除自身抗体，从而减轻补体系统的异常激活。糖皮质激素及免疫抑制剂可有效抑制抗体的产生，降低抗体滴度，进而抑制组织的过度炎症反应 ［ 40 ， 46 ］ 。目前，药物选择可包括糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗和吗替麦考酚酯等。
推荐意见5：接受补体抑制剂治疗且反应良好的aHUS患者，应持续使用补体抑制剂6个月以上（2B）
对于接受依库珠单抗治疗且反应良好的aHUS患者，药物停用或延长给药间隔存在复发的风险。虽然长期治疗可以有效控制病情，但也会带来患者频繁就诊负担、脑膜炎球菌感染风险和费用等问题。有研究表明，可以根据是否携带致病性补体基因变异或疾病缓解程度进行分层决策 ［ 33 ］ 。对于既往有复发病史或存在补体相关基因变异的患者，由于复发的可能性更大，因此需要谨慎地考虑停药或调整给药间隔的问题 ［ 47 ］ 。携带CFH基因突变的患者、初始表现为危及生命并发症的患者、停药后复发的患者、肾功能未完全恢复的患者，以及因aHUS导致的ESKD或aHUS复发导致移植肾失功的患者，由于病情较为严重或存在较高的复发风险，停药可能会导致病情恶化或复发，因此需谨慎停止治疗 ［ 48 , 49 ］ 。2017年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对依库珠单抗的用药时长及停药给出建议：接受依库珠单抗至少6~12个月的治疗，且在肾功能恢复至基线，或在慢性肾脏病情况下保持肾功能稳定至少3个月后，方可考虑停药 ［ 13 ］ 。目前，对于依库珠单抗治疗疗程，尚存在争议。2023年西班牙成人aHUS个体化管理共识中，推荐针对高风险人群，包括存在补体基因致病性变异、TMA个人史/家族史、严重肾脏外表现的患者，以及肾移植受者，建议用药时长>12个月 ［ 38 ］ 。同时通过肾活检评估肾脏纤维化程度，可为停药决策提供参考。对于接受肾移植手术的患者，尤其是曾有同种异体移植物失功的患者，则不建议停药，以确保移植肾功能稳定 ［ 13 ］ 。
停用依库珠单抗治疗后，应定期进行血液和尿液检查，以监测病情变化。具体的监测频率建议如下：首次监测应在最后一次使用依库珠单抗后第1个月每1~2周进行，第2~6个月每月进行，从第7个月开始，监测频率调整为每2~3个月进行1次 ［ 38 ］ 。除了定期的实验室检查，如血肌酐、血小板计数、血红蛋白、LDH等，建议患者在家常规进行血压监测及尿液试纸监测蛋白尿，在发生感染、进行手术、注射疫苗等情况下需要密切监测 ［ 39 ］ 。
推荐意见6：推荐所有患者应用依库珠单抗前至少2周应接种脑膜炎球菌疫苗，对于因特殊原因未接种脑膜炎球菌疫苗或未满2周即开始接受依库珠单抗治疗的患者，必须采用适当的预防性抗生素治疗（2B）
依库珠单抗在治疗aHUS时展现出良好的耐受性，但由于其机制涉及阻断C5b-9的形成，这可能会增加患者对脑膜炎球菌感染的易感性。因此，对于准备接受依库珠单抗治疗的aHUS患者，需要预防脑膜炎球菌感染。建议aHUS患者在接受第一剂依库珠单抗之前至少2周接种脑膜炎球菌疫苗 ［ 50 , 51 ］ 。疫苗类型可选择ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV-ACYW），或ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（MPCV-ACYW） ［ 50 ］ 。临床上，如患者在未接种疫苗或接种未满2周的情况下需要开始补体抑制剂治疗，须采用适当的预防性抗生素治疗，直至疫苗接种后2周，以降低脑膜炎球菌感染的风险 ［ 52 ］ 。
尽管疫苗和预防性抗生素的使用可以降低感染风险，但并不能完全预防脑膜炎球菌感染。因此，需要密切监测患者的病情变化，及时发现早期感染症状，并根据具体情况调整治疗方案 ［ 51 ］ 。对于合并急性肾损伤、慢性肾病和/或使用免疫抑制剂的患者而言，可考虑在治疗期间及停药后2~3个月内维持抗生素预防 ［ 50 , 51 ］ 。
四、继发性aHUS
（一）恶性高血压（MHT）相关aHUS
MHT被定义为血压显著升高（通常>200/120 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa），伴有眼底出血和/或渗出，伴或不伴视乳头水肿，是一种高血压急症 ［ 53 ］ 。TMA作为MHT的一种典型并发症，在MHT中的患病率约14%~46% ［ 54 , 55 , 56 , 57 ］ ，但其发病机制尚不明确 ［ 9 ］ ，有35%~67%的MHT-TMA患者存在补体基因变异 ［ 5 ， 58 , 59 , 60 ］ 。既往研究认为MHT中的TMA是由于高血压直接造成血管内皮损伤的结果 ［ 6 , 7 ］ ，近期研究表明高血压也可作为触发补体激活的因素之一 ［ 61 ］ ，从而导致aHUS的发生 ［ 10 , 11 ］ 。
推荐意见7：MHT且存在TMA的患者首先需要进行降压治疗。如降压治疗后TMA症状未缓解，需考虑补体过度活化可能，推荐使用依库珠单抗治疗（2B）
MHT患者需首先除外内分泌疾病、肾血管性、肾性、药物性等继发性高血压的病因。如果MHT患者存在以下的危险因素，则并发aHUS的可能性更大 ［ 36 ］ ：女性、年龄小于45岁、有aHUS家族史、无高血压病史或未接受抗高血压治疗、无左心室肥厚、需要透析治疗、严格血压控制后血液学TMA无法在48 h内快速缓解、低血浆C3水平、肾活检可见微血栓形成以及随访过程中持续低血浆C3、CFH和/或CFI。
治疗首先需要进行降压治疗，但降压不宜过快，建议数小时内平均动脉压（MAP）降低20%~25% ［ 23 ］ 。降压治疗通常会在24~48 h内见效，降压治疗见效后，患者的MAHA和血小板减少可明显改善，即TMA症状会在血压控制后缓解，对于难以控制的MHT且表现出持续性TMA的患者，应怀疑补体介导的aHUS ［ 62 ］ 。对于此类患者，应考虑使用依库珠单抗治疗 ［ 16 , 17 ］ 。
（二）肾脏移植相关aHUS
TMA是肾脏移植后的严重并发症，发生率约0.8%~14% ［ 63 ］ ，具有较高的移植物丢失甚至受者死亡风险。肾脏移植受者aHUS分为移植后复发aHUS和移植后新发aHUS。前者指aHUS导致的ESKD患者行肾脏移植后aHUS复发，可发生于移植后任何时间，多在术后早期发生 ［ 64 ］ ；后者指肾脏移植前无aHUS，移植后初次诊断为aHUS，更为多见（约占90%），主要发生于肾脏移植后6个月 ［ 63 , 64 ］ 。肾脏移植受者aHUS造成1年和5年的移植肾功能丧失率分别为24%和49% ［ 65 ］ ，约30%的aHUS肾脏移植受者存在补体相关基因变异 ［ 66 ］ 。
肾脏移植受者新发或复发aHUS是诱发因素与遗传性或获得性补体调节功能异常共同作用的结果。诱发因素包括缺血再灌注损伤（IRI）、抗体介导的排斥反应（ABMR）、病毒感染等 ［ 63 ］ ，诱发补体旁路途径不可抑制地持续激活，导致血管内皮细胞损伤、血小板聚集、凝血级联活化、肾小动脉微血栓形成和红细胞破坏 ［ 67 , 68 , 69 ］ 。较长的冷缺血时间是新发aHUS的独立危险因素 ［ 67 ］ ；ABMR与aHUS同时发生时，会增加早期移植物丢失的风险 ［ 70 ］ 。不同的补体基因变异在肾脏移植术后aHUS复发率不同，CFH、CFI、C3及MCP变异的aHUS复发率分别为75%~80%、70%~80%、40%~50%及7.6%~20%，据报道CFB变异的aHUS复发率为100%，但CFB变异发生率仅为1%~4%，因此需要更大样本量的数据进一步证实其复发情况 ［ 67 ， 69 ， 71 , 72 ］ 。
1. 肾脏移植受者新发和复发aHUS的诊断及鉴别诊断
推荐意见8：推荐补体相关基因检测结合补体血清学检测进行综合评估，以明确新发或复发aHUS诊断（2C）
肾脏移植受者新发和复发aHUS的诊断及鉴别诊断包括：（1）详细的病史采集，确认在肾脏移植前是否诊断为aHUS或者可疑aHUS；（2）补体相关检测（见推荐意见2）；（3）免疫抑制方案分析有助于鉴别是否为药物导致的新发TMA；（4）人类白细胞抗原（HLA）抗体、非HLA抗体、供者游离DNA等的检测有助于鉴别是否为ABMR导致的TMA；（5）STEC-HUS和TTP相关检查并进行鉴别（见推荐意见1）；（6）移植肾活检病理有助于明确诊断及严重程度，并辅助鉴别是否为药物、ABMR、感染等因素所致TMA ［ 73 , 74 ］ 。
2. 肾脏移植受者复发aHUS的预防措施
推荐意见9：推荐所有确诊/可疑aHUS的患者在肾脏移植前进行补体相关基因筛查；确诊原发病为aHUS的患者，推荐在肾脏移植前基于复发风险评估确定预防措施（1A）
原发病为aHUS的患者肾脏移植前应进行移植后复发风险评估及分级预防措施。KDIGO给出的相关建议指出 ［ 13 ］ ：孤立的MCP和DGKE基因变异或抗CFH抗体持续阴性为低风险；未发现基因变异或CFI基因变异或持续低滴度的抗CFH抗体为中风险；有复发病史或CFH、CFB、C3基因致病变异或抗CFH抗体阳性为高风险。低风险无需预防治疗；中风险可选择在手术当日使用依库珠单抗或血浆置换预防；高风险需在肾移植手术当日进行依库珠单抗预防治疗。多项研究和荟萃分析表明依库珠单抗在预防肾脏移植受者复发aHUS、提高移植物的存活率和改善肾功能结局等方面有显著疗效 ［ 66 ， 75 , 76 , 77 , 78 ］ 。术前已应用依库珠单抗治疗的aHUS肾移植受者，移植后可继续使用，效果良好 ［ 79 ］ 。存在CFH或CFI基因突变的ESKD患者可考虑肝肾联合移植，纠正突变患者的遗传缺陷，避免aHUS复发和肾移植失败 ［ 80 , 81 ］ 。
3. 肾脏移植受者新发或复发aHUS的治疗措施
推荐意见10：应积极寻找并去除导致新发或复发aHUS的诱发因素（2A）；推荐补体抑制剂（依库珠单抗）作为肾脏移植受者新发或复发aHUS（2B）的首选治疗或血浆疗法不耐受/失败的抢救治疗（1B）
对于存在新发或复发aHUS诱发因素（如IRI、ABMR和较高感染风险等）的肾脏移植受者 ［ 82 ］ ，应注意监测，及时诊治。肾脏移植受者新发及复发aHUS的治疗原则是去除诱发因素，根据病因、发病时间、临床表现等采取个体化治疗。血浆置换和血浆输注可纠正血液学异常，但改善移植肾功能有限，有20%~42%的移植物丢失风险 ［ 82 , 83 ］ 。研究显示，肾脏移植早期（移植1个月内）新发aHUS的受者初始治疗采用血浆置换仅30%有治疗反应，而晚期（移植1年后）发病者治疗反应更低 ［ 84 ］ 。使用依库珠单抗治疗肾脏移植早期新发aHUS可促进肾功能更好恢复，晚期抢救性治疗效果不甚理想 ［ 84 , 85 ］ 。因此，依库珠单抗可作为肾脏移植受者新发或复发aHUS的首选治疗 ［ 86 , 87 , 88 ］ ，建议在确诊或高度怀疑新发或复发aHUS的24 h内尽早使用。未采用依库珠单抗预防性治疗的、移植前诊断为aHUS的肾移植受者复发后采用依库珠单抗治疗效果仍佳 ［ 84 ］ 。
（三）妊娠相关aHUS
妊娠相关TMA主要包括妊娠相关TTP、妊娠相关aHUS（p-aHUS）、重度子痫前期（SPE）以及溶血-肝酶升高-血小板减低综合征（HELLP）等 ［ 89 ］ 。此外，妊娠期急性脂肪肝（AFLP）以及某些免疫性疾病［系统性红斑狼疮（SLE）、灾难性抗磷脂综合征（CAPS）］在围产期的急性加重，也可以出现TMA相关临床表现，在临床中需谨慎鉴别。
p-aHUS发病急、病情进展快，如果不及时识别和治疗，会导致患者预后不佳。一项纳入87例p-aHUS患者的研究报道，71%的患者需要透析治疗；在后续的随访期间，有53%的患者发展为ESKD，部分患者（27%）接受了肾移植 ［ 7 ］ 。
推荐意见11：妊娠相关TMA的病因诊断需首选排除SPE和HELLP综合征，当出现TMA症状，伴有严重急性肾损伤，且产后无好转时，在排除TTP后，需考虑p-aHUS可能（2B）
p-aHUS的诊断标准参见推荐意见1，临床鉴别要点如下。
1.相较于TTP或p-aHUS，SPE（发病率3%~5%）和HELLP综合征（发病率0.1%~0.8%）临床更为常见，当妊娠女性出现MAHA和血小板减少时，首先考虑SPE或HELLP综合征 ［ 90 ］ 。但需要指出的是，TTP和p-aHUS临床更加危重，如不能得到及时诊治，预后更差，故更需得到重视。
2.患者出现TMA相关临床表现，且伴随以下情况时，应尽早启动多学科联合诊疗，进行疾病的鉴别诊断。
（1）发病时间早：SPE的发病均发生于20周之后，并且常见于妊娠晚期；HELLP综合征70%发生于妊娠28周之后；TTP可在妊娠的任何时段发病，p-aHUS通常在妊娠晚期和产后发病，如果患者出现TMA时间早，在妊娠28周之前，尤其是妊娠20周之前发病，需要注意鉴别诊断 ［ 91 ］ 。
（2）不伴有高血压、蛋白尿等子痫前期表现：妊娠20周之后出现高血压是诊断SPE的必要条件之一；85%的HELLP综合征亦伴有子痫前期相关临床表现，如果患者出现TMA临床表现，但不伴有子痫前期相关临床表现，需要注意鉴别诊断。
（3）血小板下降程度：SPE及HELLP综合征通常溶血程度并不严重，90%以上患者血小板水平>50×10 9/L。如果血小板水平<50×10 9/L，尤其是<30×10 9/L，应注意除外SLE、CAPS等自身免疫性疾病，以及TTP和p-aHUS ［ 92 ］ 。
（4）严重的急性肾损伤：SPE和HELLP综合征多表现为肾前性因素带来的轻度肾功能障碍，而p-aHUS患者通常肾功能损伤更为严重，多表现为急性肾功能衰竭。因此产后出现严重的急性肾损伤，应注意鉴别p-aHUS ［ 93 ］ 。
（5）产后病情无明显缓解：目前认为，SPE、HELLP综合征为胎盘源性疾病。在终止妊娠后的48~72 h内，如果病情没有得到明显缓解，或者出现神经系统症状、严重的肾功能衰竭时，需要考虑TTP、p-aHUS ［ 93 , 94 ］ 。
推荐意见12：妊娠相关TMA疾病进展迅速，并且部分实验室检查尚未普及，应主要依据临床表现和基本检验资料进行诊断及处理。依据病情，按推荐意见2进行检测（2C）
推荐意见13：如条件允许，应考虑终止妊娠，对于补体介导的p-aHUS，推荐应用依库珠单抗的治疗（2B）
由于妊娠相关TMA病因各异，治疗方案也不尽相同。在大多数情况下，应考虑终止妊娠，因为这可以控制SPE/子痫、HELLP综合征，也有助于其他类型的妊娠相关TMA（TTP、aHUS等）的缓解 ［ 95 ］ 。
对于补体介导的p-aHUS，治疗方案同推荐意见4 ［ 90 ］ 。尽管前瞻性临床试验未纳入妊娠患者，但来自真实世界的研究数据已经证明了依库珠单抗对p-aHUS患者的疗效（改善肾脏结局和血液学缓解）和安全性 ［ 95 ］ 。对182例妊娠期使用依库珠单抗并活产的患者进行汇总分析并未发现其对胎儿发育的不良影响 ［ 96 ］ 。研究显示母乳中未检测到依库珠单抗 ［ 97 ］ 。随着孕期进展及分布容积的增加，通常需要增加依库珠单抗的剂量或给药频率，建议监测血清依库珠单抗水平。此外，在使用依库珠单抗治疗时，需要在整个孕期进行密切的产科监测并进行连续超声评估 ［ 90 ］ 。
（四）自身免疫性疾病介导的aHUS
自身免疫性疾病介导的aHUS是TMA的一种罕见并严重的亚型，通常与SLE、系统性硬化症（SSc）以及抗磷脂综合征（APS）等自身免疫性疾病相关 ［ 98 ］ 。在自身免疫性疾病患者中，自身抗体可能会直接靶向补体调节蛋白，如CFH或MCP，从而导致补体调节失衡，最终引发TMA ［ 99 ］ 。自身免疫性疾病患者体内的持续炎症状态和细胞因子释放也可能加剧补体系统的活化，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等促炎细胞因子不仅促进内皮细胞的激活，还可能通过非典型途径加速补体的活化，这些均可诱发和加重aHUS的症状 ［ 100 ］ 。一项回顾性TMA队列研究显示，自身免疫性疾病约占TMA患者的9%，其中29%为SLE，21%为CAPS，17%为SSc ［ 9 ］ 。澳大利亚和全球aHUS队列报道的具有自身免疫性疾病病史的患者分别为4%和2% ［ 101 ］ 。而自身免疫性疾病介导的TMA中补体相关基因变异的比例可能<10% ［ 102 ］ 。另一项报道显示，37.5%的狼疮性肾炎合并TMA患者存在补体相关基因变异 ［ 103 ］ 。此外，有研究提示，在60.0%（6/10）的CAPS患者中存在补体相关的基因变异 ［ 10 ］ 。
推荐意见14：自身免疫性疾病相关TMA患者的治疗，需要根据自身免疫性疾病情况选择合理的治疗方案控制原发疾病，若治疗后TMA症状未缓解，应考虑补体过度活化导致的aHUS可能，推荐使用依库珠单抗治疗（2B）
对于自身免疫疾病相关TMA的治疗，需先采取合适治疗控制原发病，若治疗后TMA症状未缓解，应考虑补体过度活化可能，推荐使用依库珠单抗治疗。既往研究报道，在接受免疫抑制治疗后仍持续存在TMA的SLE/APS患者中，43例患者使用依库珠单抗，其中93%的患者血液学指标改善，72.5%患者肾功能得到缓解 ［ 102 ］ 。另一项纳入30例狼疮性肾炎合并TMA患者的系统评价显示，93%（28/30）患者对依库珠单抗治疗应答良好，其中46%的患者在中位随访7个月期间成功停止治疗，且症状未复发 ［ 104 ］ 。近期，一项国内SLE合并aHUS的回顾性研究显示，应用依库珠单抗治疗可显著提高肾脏存活率（54.5%比16.0%），且短期使用（低累计剂量）即有效 ［ 105 ］ 。在一项CAPS登记研究中，有6.7%患者使用依库珠单抗，其中74.4%患者可完全缓解 ［ 106 ］ 。对于硬皮症肾危象相关的aHUS，依库珠单抗也被推荐用于血管紧张素转化酶抑制剂类药物及血浆置换应答不佳的患者，并可改善肾功能 ［ 107 ］ 。
（五）血液移植相关aHUS
造血干细胞移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血干细胞移植（HSCT）后的一种严重的并发症。HSCT相关aHUS是TA-TMA一种亚型，以HSCT为触发因素导致的aHUS。根据全球aHUS登记数据显示，HSCT相关的aHUS患者在aHUS的占比约为1.6% ［ 30 ］ 。TA-TMA以TMA三联征为主要临床表现，发病率高，且死亡率可达40%~84% ［ 108 ］ ，根据移植类型不同，TA-TMA的发生率也有较大差异，异基因造血干细胞移植TA-TMA发生率为0.5%~64% ［ 109 , 110 ］ ，而自体造血干细胞移植TA-TMA发生率为3.7%~10% ［ 111 , 112 ］ 。其发病机制尚不明确，对于此类患者而言，移植后的免疫抑制状态、病毒感染、免疫抑制剂［钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等］的使用等均可能成为诱发因素 ［ 113 ］ 。TA-TMA的发病与补体通路激活相关。针对TMA的HSCT接受者的转录组数据分析表明，干扰素通路活化和补体激活与TA-TMA发生有关 ［ 114 ］ ，且血浆sC5b-9水平升高的TA-TMA患者预后差 ［ 115 , 116 ］ 。约37.5%~77.5%的TA-TMA患者存在补体基因变异 ［ 117 ］ 。
推荐意见15：组织病理是TA-TMA诊断的金标准，但考虑操作风险，目前推荐根据组织学证据、MAHA、血小板减少、高血压、蛋白尿、LDH及sC5b-9水平升高等临床或实验室相关指标进行诊断（2B）
TA-TMA常见于异基因造血干细胞移植后的早期，发病时间为32~86 d ［ 118 , 119 ］ ，Heybeli等 ［ 120 ］ 近期的一项研究则记录了TA-TMA发病时间的双峰分布，第1个峰值在第27天，第2个峰值在第303天左右。
组织病理是TA-TMA诊断的金标准，但由于移植后患者凝血功能障碍等原因，常通过临床症状和实验室检查鉴别和诊断 ［ 8 ］ 。2023年国际TMA专家共识将sC5b-9升高纳入最新TA-TMA的诊断标准 ［ 121 ］ ，即组织活检有微血栓证据，或满足下列7项临床或实验室指标中的5项即可诊断。
1.LDH超过正常参考值上限。
2.蛋白尿（随机蛋白尿超过正常参考值上限，或随机尿蛋白/肌酐比值≥1 mg/mg）。
3.高血压（年龄<18岁，血压高于同年龄、性别、身高的健康人群的血压正常参考值上限；年龄≥18岁，血压≥140/90 mmHg）。
4.新发的血小板减少（血小板计数<50×10 9/L或计数较基线水平下降≥50%）。
5.新发的贫血（血红蛋白值低于正常参考值下限或输血需求增加）。
6.微血管病变证据（外周血存在破碎红细胞或组织标本的病理检查结果提示微血管病）。
7.终末补体活化（sC5b-9数值高于健康人群正常参考值上限）。
推荐意见16：TA-TMA的治疗需积极识别诱发因素，若去除诱因后TMA无明显缓解，应考虑补体过度激活，怀疑aHUS可能，使用补体抑制剂治疗（2B）
TA-TMA需要积极识别诱发因素，也要及时识别并处理潜在诱因，如感染、移植物抗宿主病等合并症、减/停CNI/mTOR抑制剂等 ［ 122 , 123 , 124 ］ 。支持性治疗也十分重要，包括减少输血、控制高血压、肾脏替代疗法等。既往治疗性血浆置换（TPE）一直是TA-TMA治疗的主要手段。但因其缓解率低、并发症发生率及死亡率高，目前已不推荐TPE作为TA-TMA的标准治疗方法 ［ 125 , 126 ］ 。对121例接受TPE治疗的TA-TMA患者观察结果显示，TPE治疗反应率为37%，死亡率高达79% ［ 126 ］ 。若进行针对病因的治疗以及支持性治疗无明显缓解，需要考虑是否存在HSCT相关aHUS，并考虑使用依库珠单抗治疗。
依库珠单抗治疗TA-TMA的缓解率为50%~93%，总生存率达33%~62% ［ 109 ， 122 ， 127 , 128 , 129 ］ 。最新前瞻性研究表明，TA-TMA诊断后使用依库珠单抗6个月的总体生存率为71%，移植后1年的生存率为62%，73%患者完全恢复，且TA-TMA相关指标完全缓解并恢复器官功能的中位时间为22周 ［ 129 ］ 。
五、多学科联合诊疗（MDT）
（一）aHUS建立MDT的必要性
aHUS的诊断与众多学科都存在复杂的联系。由于aHUS以肾功能损害为最主要的器官损害，因此患者最主要的就诊科室在肾内科，但由于临床表现也常伴随血象变化，因此血液科也是常见诊疗科室。除此之外，还可能涉及的科室有儿科、感染科、急诊科、重症监护室、产科、风湿免疫科、肿瘤科、涉及器官移植的科室，以及肾外表现可能涉及的神经科、心内科、呼吸科、消化科等。
不同的科室对aHUS的认知程度不同，因此整体提升诊疗aHUS的认知程度需要院内、区域多学科之间的互动沟通。有研究表明建立MDT可以有效提高aHUS患者的识别以及降低总住院时间 ［ 130 , 131 ］ 。
2019年，国家卫生健康委办公厅发布了关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知，为建立aHUS的多学科协作打下了坚实的基础。多学科诊疗模式的建立，目标不仅是为患者提供全程、综合和个性化诊疗指导，提高患者诊疗效率，改善患者的疾病预后，而且对于罕见病临床医学专业人才的培养和相关临床、基础研究工作的开展也会发挥重要的推动作用。
（二）MDT的建立与运行
1. 参加科室、人员组成及运行方式
参加aHUS的科室主要包括（成人及儿童）肾内科、血液科、风湿免疫科、感染科等，必要时邀请其他相关学科以提升对aHUS的识别能力，也可由移植科、产科、肿瘤科等科室发起MDT。考虑到aHUS患者的常见就诊科室，且对肾脏损害显著，因此建议肾内科或有aHUS相关诊疗经验的科室主持MDT的开展。
MDT成员应由相关科室具有aHUS临床诊疗经验、能够独立处理本学科方面的相关问题、了解专业相关前沿知识的人员组成。aHUS的MDT会诊地点应配备教学演示系统。
2.MDT主要患者纳入标准
任何可疑或表现为TMA的患者，或合并不明原因急性肾损伤的患者，伴或不伴以下任一诱因，均可纳入MDT讨论范围：经过HSCT或实体脏器移植术后的患者、妊娠期或产后的患者、肿瘤患者、近期发生过细菌或病毒感染的患者、恶性高血压患者、自身免疫性疾病患者等 ［ 130 ］ 。此外其他主管医生认为需要MDT讨论的患者均可纳入讨论范围。
3.MDT具体实施流程与运行管理
开展MDT的具体决策流程建议参考 图3 。参加MDT的各科室需要指定一位临床协调员负责协调MDT的工作。临床协调员负责收集拟讨论患者的资料并提前发给讨论专家。由主管医生汇报患者的病史和讨论目的，各学科专家围绕患者的诊断和治疗方案进行讨论，形成建议的诊断和治疗意见，由主管医生在病历中做好记录，并落实患者至相应专科实施治疗。MDT应由各医院医疗行政主管部门和指定的MDT负责人共同管理，建议列入医院医疗质量管理体系中，定期对MDT开展情况进行总结和改进。基层医院如因条件所限难以实施MDT，建议通过“医联体”或者“远程医疗”等方式实施。MDT的建立和MDT会诊制度的实施有助于aHUS多学科联合治疗体系的建立，从而提升整体的疾病认知。
图3 非典型溶血尿毒综合征患者多学科联合诊疗决策流程图
本共识希望通过MDT模式的应用为aHUS患者提供尽早、优化的诊疗方案，提升院内以及区域医疗机构对于aHUS的疾病认知，以达到早识别、早诊断、早治疗，改善患者的预后。MDT的执行过程为临床一线提供再教育培训平台，也有利于规范临床行为、保障医疗安全、提高诊疗能力。通过多学科的共同交流也有利于开展更深入的aHUS临床与应用基础研究。本共识的制订是基于现有的临床证据，随着学科的发展和临床研究的深入开展，共识的内容也将与时俱进，不断完善更新。
执笔（按姓氏汉语拼音排序）：何菁、赫英东、李宁、谭颖、叶霜
共识撰写专家组名单（按姓氏汉语拼音排序）
组长：陈楠（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；赵明辉（北京大学第一医院肾内科）
成员：陈丽萌（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科）；陈崴（中山大学附属第一医院肾内科）；付平（四川大学华西医院肾内科）；高霞（广州市妇女儿童医疗中心肾内科）；韩飞（浙江大学附属第一医院肾内科）；何菁（北京大学人民医院风湿免疫科）；赫英东（北京大学第一医院产科）；胡晓霞（上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科）；李宁（山西省第二人民医院肾移植科）；李现铎［山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）肾移植科］；梁天虎（兰州大学第一医院临床医学研究中心）；刘小荣（首都医科大学附属北京儿童医院肾内科）；刘韵子（上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科）；路万虹（西安交通大学第一附属医院肾内科）；马骁（苏州大学附属第一医院血液科）；宁媛（山西省第二人民医院肾移植科）；彭晖（中山大学附属第三医院肾内科）；漆洪波（重庆医科大学附属第一医院产科）；尚文俊（郑州大学第一附属医院肾移植科）；沈茜（复旦大学附属儿科医院肾脏科）；谭颖（北京大学第一医院肾内科）；王长希（中山大学第一附属医院肾移植科）；王建宁［山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）肾移植科］；王荣（山东省立医院肾内科）；文吉秋（广西医科大学第二附属医院器官移植科）；夏正坤（解放军东部战区总医院儿科）；谢克亮（天津医科大学总医院重症医学科）；邢广群（青岛大学附属医院肾病科）；许辉（中南大学湘雅医院肾内科）；叶霜（上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科）；乐偲（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科）；张东华（华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科）；张海荣（兰州大学基础医学院）；张明（上海交通大学医学院附属仁济医院肾移植科）；赵久良（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科）；赵俊贤（兰州大学第一医院临床医学研究中心）；赵扬玉（北京大学第三医院产科）；赵占正（郑州大学第一附属医院肾内科）；周建华（华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科）；朱华栋（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院急诊科）
参考文献（略）