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脂质纳米颗粒（LNPs）因其优异的生物相容性和递送效率，已成为mRNA递送的首选平台。可离子化脂质作为LNPs最为核心的组分，可与mRNA形成复合体、促进其跨膜运输并释放入细胞质，影响LNPs的递送和转染效率，是LNPs优化的关键重点。

维生素E（VE）最近已被证明具有抗血管生成、抑制肿瘤增殖和调节免疫的能力。2025年5月28日，华中科技大学张志平教授及孔丽教授团队在期刊ACS Nano发表论文“Iterative Screening of Vitamin E-Based Functional Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery”，创新性地将VE引入可电离脂质结构中，获得的VN₂C₁LNP可有效递送mIL-12，表达水平提升3倍，细胞摄取效率提升约2.3倍，在皮成肿瘤、腹膜转移和肝转移等各类结肠癌模型中杀伤率接近100%，且具有放大PD-L1疗效，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的能力，临床表现亮眼，为肿瘤免疫疫苗提供了新的递送思路。

研究团队首先以维生素E分子为可电离脂质的疏水尾部，通过改变头基种类、连接键类型和长度等结构参数，合成出一系列新型功能脂质分子VN_xC_yO_z。在此，VE的引入赋予了这些脂质天然的免疫调节特性（促进细胞摄取、树突状细胞成熟和抗原呈递等）。

研究团队随后将VE衍生的可电离脂质与胆固醇、磷脂和PEG-脂质等辅料按固定比例组装成LNP，通过高通量实验进行共计三轮的定向改造优化。第二次结构优化后，观察到VN_xC_yO_z LNP的包封效率均高于90%。第三次优化后，VN₂C₁ LNP包封效率可达97.94%。

与商用LNP（SM102）相比，VN_xC_yO_z LNPs细胞摄取效率提升了约1.8倍，该提升与VE的引入直接相关。此外，通过与卵清蛋白（OVA）及骨髓来源的树突状细胞 （BMDC）共孵育，研究者发现，VN_xC_yO_z LNPs能够显著促进树突状细胞成熟和抗原肽的表达。而对照组SM102则未表现出促进DC成熟的能力或呈递水平的增强。

这些结果表明，基于VE的LNPs不仅能够高效递送mRNA，还具有激活免疫系统的潜力。

图：VNxCyOz LNPs增强细胞摄取，促进DC成熟及抗原呈递

图：可电离脂质结构的第三次迭代优化结果

此前已有报道称，含有VE支架的LNP包封DNA时可提供更强的抗肿瘤疗效。在此，研究者使用VN₂C₁ LNP包封编码IL-12的mRNA（mIL-12），在多种结肠癌模型中进行了疗效评估。

首先， VN₂C₁ LNP的IL-1体外表达水平为SM102的3倍。在皮下成瘤模型中，mIL-12@VN₂C₁ LNPs的治疗效果优于单独使用IL-12蛋白或mIL-12@SM102 LNPs的对照组。有一只注射mIL-12@VN₂C₁ LNPs的小鼠甚至实现了肿瘤完全消除。

在结肠癌肝转移模型中，全身给药的mIL-12@VN₂C₁ LNPs几乎完全抑制了肝转移和脾脏原发肿瘤的生长。此外，在结肠癌腹膜转移模型中，mIL-12@VN₂C₁ LNPs也表现出良好的治疗效果，所有小鼠（除一只外）均实现了完全治愈。治疗过程中未观察到IL-12全身给药常见的体重下降等不良反应。

以上结果表明，新型功能化LNP有望作为mRNA肿瘤疫苗或其他mRNA疗法的高效载体，在癌症免疫治疗中发挥作用。

图： VN₂C₁ LNP的抗肿瘤疗效

鉴于免疫检查点阻断疗法（ICBs）在多种癌症治疗中的应用前景，研究者还探索了mIL-12@VN₂C₁ LNPs与PD-L1阻断疗法联合治疗的效果。

实验结果显示，联合治疗显著促进了DC成熟，并诱导CD8⁺ T细胞分化。肿瘤组织内观察到免疫细胞浸润程度显著增强，其中T细胞总数、CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞数量均显著升高，表明局部抗肿瘤效应活跃。此外，联合治疗还显著增加了促炎性细胞因子IFN-γ和TNF-α的分泌，以及颗粒酶B（GZMB）的表达。

进一步机制研究表明，IL-12诱导的IFN-γ分泌还可上调肿瘤细胞表面的PD-L1表达，从而增强对PD-L1抗体治疗的敏感性。总而言之，VN₂C₁ LNPs可在与PD-L1抗体协同治疗中发挥“放大器”效应，并实现肿瘤微环境由“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转变。

图：联合治疗疗效