微精选

3,6-二氢-2H-噻喃类化合物是生物活性分子的活性片段，也是一类重要的有机合成中间体，在农用化学品、药物、材料和手性合成等领域有着广泛的应用。目前已有的合成方法包括甲磺酸四氢-4H–噻喃–4-醇酯的消除(DOI: 10.1002/jhet.5570150221)、烯丙基 丁-3-烯-1-基硫醚的复分解反应(DOI: 10.1021/ol025834w)、和硫代醛与共轭二烯的Diels-Alder反应（DOI: 10.1021/jo00359a034），合成方法十分有限。近日，北京化工大学许家喜课题组报道了微波辅助下Cu(hfacac)₂催化由a–重氮–b–二酮和烯基硫杂环丙烷经[5 + 1]环合反应合成官能团化的3,6-二氢-2H–噻喃类化合物的有效方法。该环合反应过程首先是a–重氮–b–二酮在微波加热条件下生成二酰基卡宾，烯基硫杂环丙烷的硫原子对生成的卡宾进行亲核进攻生成偶极中间体，再经历[2,3]迁移重排，生成同碳双酰基化的3,6-二氢-2H–噻喃类化合物。相关成果在线发表于J. Org. Chem. (DOI: 10.1021/acs.joc.5c00330)。

由a–重氮–b–二酮和烯基硫杂环丙烷经[5 + 1]环合反应合成3,6-二氢-2H–噻喃类化合物

随着有机化学的发展，小杂环化合物的亲电扩环反应也渐渐被研究者们所熟知和关注（doi：10.1021/ol060657a）。近年来，许家喜课题组成功地实现了由硫叶立德在铑催化下生成的金属卡宾参与的由高张力硫杂环丙烷亲电扩环生成仍然为高张力的硫杂环丁烷的亲电扩环反应（doi: 10.1021/acs.joc.9b01152），卡宾对环氧乙烷和硫杂环丙烷的亲电扩环反应（doi: 10.1016/j.tetlet.2017.03.039；10.1016/j.tet.2018.01.014）。烯酮对氮杂环丙烷的亲电扩环反应（doi: 10.1002/adsc.202100320；10.3762/bjoc.18.6），硫代烯酮对氮杂环丙烷的亲电扩环反应（doi：10.1039/D1CC06535A）；还报道了一种由烃氧基烯酮与芳基硫杂环丙烷的硫迁移的烯反应（doi: 10.1021/acs.joc.3c02990；10.1002/ajoc.202500159），实现了多种杂环化合物的新合成方法。

本文在微波辅助条件下实现了铜催化的a–重氮–b–二酮和烯基硫杂环丙烷的[5+1]环合反应(图1)。

图1. a–重氮–b–二酮和烯基硫杂环丙烷的[5+1]环合反应（来源：J. Org. Chem.）

作者以2–重氮-1,3-二苯基丙–1,3-二酮（1a）与对溴苯乙烯基硫杂环丙烷(2a)作为模型底物对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以63%的收率得到目标产物3,6-二氢-2H-噻喃衍生物3aa。为了考察该合成方法的底物适用范围，还考察了一系列含有不同取代基团的a–重氮–b–二酮1 (图2)。首先研究了2–重氮–1,3-二芳基丙–1,3-二酮取代基的电子效应（1a-1h）和空间位阻效应（1i-1j）对反应的影响，显而易见的是强吸电子取代基（3ah）和较大位阻（3al和3aj）对反应会产生显著影响，基本不反应。但2–重氮–1,3-二杂环芳基丙–1,3-二酮(1k)也可以发生反应。含有单或双烷基的a–重氮–b–二酮1l和1m反应活性也较差，2–重氮-环己-1,3-二酮（1n）和a–重氮–b–酮酸酯（1o和1p）均不发生反应。

随后又考察了烯基硫杂环丙烷2的适用范围（图2）。可以看到，芳乙烯基硫杂环丙烷（2b和2c）和同碳乙烯基和芳基取代的硫杂环丙烷（2d-2i）都得到了较好的产率。但是烷基取代的2-甲基-3-芳乙烯基硫杂环丙烷 (2k)和2-苯基-3-(丙-1-烯-1-基) 硫杂环丙烷(2l)却不反应。

图2. 底物适用范围研究（来源：J. Org. Chem.）

接下来，为证明反应的实用性，尝试了克级反应，同样取得了较好的收率。然后通过对产物3aa的选择性氧化衍生化，分别得到了亚砜产物4和砜产物5 (图3)。

图3. 克级反应与衍生化反应（来源：J. Org. Chem.）

首先提出了三种可能的反应途径，为了进一步确定反应的机理，设计了三组控制实验，确立反应路径Path A为合理的途径（图4）。

图4. 可能的反应途径合控制实验（来源：J. Org. Chem.）

最后，对a-重氮-b-二酮作为卡宾前体与烯基硫杂环丙烷的[4 + 1]扩环反应的机理进行了推测(图5)。首先，在铜催化下，a–重氮–b–二酮（1a）在微波加热条件下，失去一分子N₂，生成二酰基卡宾中间体A，硫杂环丙烷2c中的硫原子亲核进攻缺电子的卡宾中间体A，生成了两性离子中间体B，然后经历[2,3]迁移重排，生成产物3ac并释放出铜催化剂。

图5. 反应机理研究（来源：J. Org. Chem.）

综上，作者实现了由a–重氮–b–二酮和烯基硫杂环丙烷经[5 + 1]环合反应，以高产率得到多种官能团化的3,6-二氢-2H–噻喃类化合物。反应中，a–重氮–b–二酮在微波加热条件下先生成二酰基卡宾，烯基硫杂环丙烷的硫原子对生成的卡宾进行亲核进攻生成偶极中间体，其再经历[2,3]迁移重排，得到目标产物，该反应为亲电扩环反应。可以成功进行克级反应及进一步衍生化修饰得到的产物。

研究工作实验部分由第一作者博士生王银桥完成。研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

课题组成立以来主要从事有机合成化学、绿色化学及药物合成化学，包括有机合成新方法开发反应机理研究等领域，并且在相关领域取得了诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文多篇，包括J. Am. Chem. Soc., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Chem. Commun., Org. Lett. Org. Chem. Front., J. Org. Chem. 等国际知名期刊。课题组目前有博士研究生6名、硕士研究生8名。