2025

【Immunity丨期刊速递】

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PD-(L)1/VEGF双抗，已经无需多言。亦如当年的PD-1四小龙，原本潜力无限的市场，随着价格战开打及众多跟随者，PD-1单抗整体市场规模一降再降。PD-(L)1/VEGF双抗，当下的竞争态势，已经白热化。
康方的PD-1/VEGF双抗已经获批上市，肺癌一线及后线研究及结直肠癌、三阴乳腺癌、胰腺癌等领域，都有III期布局，实现了多瘤种的覆盖，有效提前抢占市场。
普米斯的PD-L1/VEGF双抗是进度第二快的产品，且已经实现了高BD。三生的PD-1/VEGF双抗近期也与辉瑞实现了高BD。留给其他在研双抗的空间越来越少了。在此，我们回顾免疫联合抗血管的基础机制，阐述未来。

在癌症治疗领域，免疫疗法正逐渐成为攻克肿瘤的关键手段之一。近期，《Immunity》杂志上发表的一项开创性研究，由Tim F. Greten团队完成，揭示了抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗如何通过一种依赖于BAFF（B细胞激活因子）和IL-12（白细胞介素-12）的机制，重新编程肿瘤微环境（TME），从而显著增强免疫检查点阻断（ICB）疗法的抗肿瘤效果。

2025

阅读指南

1、研究背景

2、研究过程和图表

3、结论和展望

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看点

【研究背景】

血管内皮生长因子（VEGF）是一类重要的生物分子，它们在血管生成和血管通透性调节中起着关键作用。VEGF家族包括多种成员，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等，其中VEGF-A是最常见的形式，通常简称为VEGF。VEGF-A通过与血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合来发挥作用，VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

调节性T细胞（Treg）在肿瘤中富集，通过分泌抑制性因子（如IL-10、TGF-β）抑制抗肿瘤免疫，是免疫治疗耐药的关键因素。

VEGF是一种在肿瘤生长和转移中起关键作用的信号蛋白，它通过促进血管生成为肿瘤提供氧气和营养。然而，VEGF不仅影响血管，还通过抑制树突状细胞成熟和增强调节性T细胞（Tregs）活性来抑制免疫反应。因此，VEGF阻断剂在癌症治疗中被广泛研究，其与免疫检查点阻断疗法的联合使用显示出显著的临床活性。但直到现在，这种联合治疗的具体免疫学机制仍不清楚。

BD王牌PD-(L)1/VEGF双抗丨抗血管生成如何增强免疫检查点抑制剂的抗癌效果

研究过程和图表

研究团队通过在胆管癌（CCA）小鼠模型中联合使用抗VEGF治疗与抗CTLA-4和抗PD-L1的免疫检查点阻断疗法，发现这种三联疗法能够显著增强抗肿瘤效果。这种增强效果依赖于BAFF和IL-12，它们共同作用于Tregs，促使其向一种“脆弱”的Th1样状态转变。这种状态下的Tregs不仅失去了原有的免疫抑制功能，反而表现出促炎症的特性，从而放大了抗肿瘤免疫反应。

研究中使用了多种先进的技术手段，包括单细胞测序、流式细胞术和免疫组化等，对小鼠和人类样本进行了深入分析。结果显示，三联疗法能够显著增加肿瘤浸润性淋巴细胞的数量，尤其是Tregs和CD8+ T细胞，并且伴随着肿瘤微环境的重塑。此外，研究还发现，BAFF主要由髓系细胞和T细胞产生，其在治疗中的作用不可或缺。通过BAFF阻断实验，研究者证实了BAFF在维持Tregs脆弱状态中的关键作用。

临床转化与早期数据

为了将这些发现转化为临床应用，研究团队启动了一项开放标签的II期临床试验，测试了贝伐珠单抗（抗VEGF）、tremelimumab（抗CTLA-4）和度伐利尤单抗（抗PD-L1）的三联疗法在原发性肝癌患者中的效果。早期数据显示，这种三联疗法在胆管癌患者中表现出较高的疾病控制率（83%），中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为14.4个月，显著优于以往的免疫检查点抑制剂单药治疗。

三联疗法在小鼠胆管癌（CCA）模型中实现了强大的肿瘤控制，并重塑了肿瘤微环境（TME）。

(A–C) 在SB1皮下（s.c.）模型中进行生存分析。治疗组（n = 10）包括：IgG、抗VEGF、抗PD-L1 + 抗CTLA-4、抗PD-L1 + 抗VEGF、抗CTLA-4 + 抗VEGF、抗PD-L1 + 抗CTLA-4 + 抗VEGF。

通过对患者外周血单个核细胞（PBMC）和血清样本的分析，研究者观察到三联疗法诱导了强烈的炎症反应，表现为Tregs和非经典单核细胞的扩增，以及IFN-γ等炎症细胞因子的显著增加。这些变化与小鼠模型中的发现高度一致，表明三联疗法在人类患者中也可能通过类似的机制发挥作用。

结论和展望

这项研究不仅揭示了抗VEGF治疗增强免疫检查点阻断疗法抗肿瘤效果的具体免疫学机制，还为未来的癌症治疗提供了新的思路。通过靶向VEGF和免疫检查点，这种联合疗法有望克服传统免疫疗法在某些癌症类型中的耐药性问题。此外，研究中发现的Tregs脆弱状态和BAFF/IL-12轴可能成为未来免疫治疗的新靶点。

尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，但作者也指出了一些局限性，例如患者样本量较小，无法完全确定治疗的安全性和有效性。未来的研究需要在更大的患者群体中进一步验证这些发现，并探索这种联合疗法在其他癌症类型中的应用潜力。

总之，这项研究为癌症免疫治疗领域带来了新的希望，展示了通过多靶点联合治疗策略来增强抗肿瘤免疫反应的可能性。随着更多研究的开展，我们期待这种创新的治疗方案能够为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。

参考文献

M.-R. Benmebarek, C. Oguz, M. Seifert, B. Ruf, Y. Myojin, K. C. Bauer, et al. Immunity.

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