微精选

2025年8月9日，弗洛里神经科学与心理健康研究所Anthony J. Hannan在Brain, Behavior, and Immunity杂志发表：Prebiotics improve motor function, cognition and gut health in a preclinical model of Huntington’s disease，揭示了PREB在亨廷顿病的临床前模型中改善了运动功能、认知能力和肠道健康。

亨廷顿病（HD）是一种目前无法治愈的神经退行性疾病，其特征是出现精神、认知和运动功能障碍以及包括胃肠道（GI）和免疫系统功能受损在内的外周症状。R6/1 HD小鼠模型具有良好的构建和表面效度，且已有研究显示HD患者及模型存在肠道菌群失调，并与认知和行为症状相关。近期发现高膳食纤维可改善HD小鼠的神经和肠道功能，但机制不明。本研究旨在探讨（FOS+GOS，益生元PREB）干预对HD的治疗潜力。从6周龄起，R6/1小鼠及其WT对照随机接受PREB或对照饮水持续至20周龄。作者对其评估运动、认知、情感行为、胃肠功能及肠道形态并在第14周进行粪便微生物16S测序和短链/支链脂肪酸（SCFAs/BCFAs）分析。PREB改善了雌性HD小鼠的运动能力并增强HD和WT小鼠的认知功能；增加盲肠重量（两性）、粪便含水量（雌性）及SCFAs水平（如丁酸、乙酸、丙酸）；缩短雌性HD小鼠晚期肠道传输时间，减少雄性排便量并降低雌性近子宫脂肪。微生物分析显示，PREB降低α-多样性、增加β-多样性并显著富集产SCFA菌（如动物双歧杆菌）。综上，PREB干预安全有效，可改善HD核心表型并重塑肠道菌群，提示调节肠道微生态是治疗HD的可行策略。

图一 PREB对亨廷顿病小鼠体重、食物和液体摄入量的影响

HD小鼠的体重随时间推移而下降，雄性和雌性均表现出这一趋势。与WT小鼠相比，HD雄性和雌性小鼠的体重增长均受到损害。有趣的是，PREB干预仅导致WT雄性和雌性小鼠的体重下降，而接受PREB干预的HD小鼠与对照组HD小鼠在整个实验期间的体重没有差异。同样，PREB干预减少了WT雄性小鼠从第8周起以及WT雌性小鼠从第12周起的体重增长，但PREB干预的HD小鼠与对照组HD小鼠相比无显著差异。在雄性小鼠中，基因型与年龄之间存在显著交互作用，表明WT小鼠比HD小鼠摄入更多食物尤。PREB治疗显著减少了WT和HD雄性小鼠的食物摄入量。在雌性小鼠中，基因型与治疗之间存在交互作用的趋势，同时治疗和年龄的主效应显著，表明接受PREB治疗的小鼠食物摄入量更少。在液体摄入方面，雄性和雌性小鼠均表现出基因型、治疗和时间之间的三向交互作用。值得注意的是，接受PREB治疗的HD小鼠比未接受治疗的HD小鼠液体摄入量更少。在WT小鼠中，接受对照处理的小鼠比接受PREB治疗的小鼠摄入更多液体，这一现象在雄性小鼠中持续到第8至14周，在雌性小鼠中持续到第8至16周。在雌性小鼠中，接受PREB治疗的HD小鼠比其WT对照摄入更多液体，这种模式在雄性小鼠中未观察到。

图二 PREB对亨廷顿病小鼠运动功能和脑重量的影响

在转棒实验中，无论雄性还是雌性，HD小鼠随时间推移其跌落潜伏期均逐渐缩短。有趣的是，接受PREB干预的雌性HD小鼠在第8至10周的表现显著优于对照组HD小鼠，第11周也呈现改善趋势。与对照组相比，接受PREB干预的WT小鼠也表现出性能提升的趋势。本研究中，雄性HD小鼠的抓握评分高于WT小鼠，雌性HD小鼠也表现出类似结果。在WT小鼠中，接受PREB干预的个体抓握评分高于对照组，但在HD小鼠中，PREB干预组与对照组之间未观察到随时间变化的差异。然而，在雌性小鼠中，PREB干预显著降低了抓握评分，第17周也呈现类似趋势。PREB干预显著改善了雌性HD小鼠的前肢运动协调性，提示其对早期运动缺陷具有保护作用。

图三 PREB对亨廷顿病小鼠认知功能的影响

为了评估动物短期空间学习和记忆能力，作者进行了Y迷宫测试。雄性小鼠在新异臂停留的时间更长。接受PREB干预的WT小鼠在新异臂停留的时间显著长于起始臂和熟悉臂。接受PREB干预的HD小鼠在新异臂停留的时间也长于熟悉臂。此外，未接受干预的HD小鼠在新异臂探索的时间也长于起始臂和熟悉臂。为了评估非空间性的短期学习和记忆能力，作者进行了新物体识别测试，无论在雄性还是雌性小鼠中，均未发现WT与HD小鼠之间在新物体偏好上的差异，治疗也未产生影响。在首次测试的10分钟内，两性小鼠的运动活动均未发现基因型或治疗相关的差异。作者还进行了情境恐惧条件反射和消退测试评估小鼠的长期认知功能。在基线僵直（无声音/电击时的僵直）方面，两性均未发现差异。在雄性和雌性中，无论基因型或治疗如何小鼠均形成了条件性学习。在消退阶段，两性小鼠的基线僵直也无差异。在雄性小鼠中，HD小鼠在消退阶段第1至第5个区块的僵直反应低于WT小鼠。在雌性小鼠中，HD小鼠的僵直反应降低。已有研究表明R6/1 HD小鼠表现出抑郁样表型，这在HD患者中同样明显。因此，作者进行了强迫游泳测试评估抑郁样行为，在评估首次静止潜伏期或总静止时间时，无论在雄性还是雌性小鼠中，WT与HD小鼠之间均未发现差异。治疗对这两项指标也均无影响。

图四 PREB对粪便硬度、体温和性腺周围脂肪的影响

在雄性小鼠中，粪便排出量存在治疗与时间的交互作用：第13周时，PREB干预组低于对照组，粪便硬度随年龄增长而增加。雌性小鼠粪便排出量随年龄增长而减少且HD小鼠粪便含水量更高，但PREB未改善此指标。在粪便硬度方面，雌性HD小鼠在第13周较软，第20周仍呈变软趋势；而PREB干预使雌性小鼠随年龄增长维持较软粪便，对照组则明显变硬。第20周脑重量分析显示，HD小鼠绝对脑重较低，校正体重后雄性HD相对脑重高于WT，雌性中基因型差异消失，但PREB组相对脑重显著高于对照组。仅雄性HD小鼠体温较低。脂肪分析显示HD小鼠附睾脂肪较多，而PREB显著减少近子宫处脂肪。综上，PREB改善了雌性小鼠的粪便质地老化趋势并提升相对脑重，同时减少脂肪堆积，提示其对HD相关代谢和神经退行性变化具有性别特异性调节作用。

总体而言，作者首次证明了PREB在亨廷顿病的临床前模型中具有治疗益处。本研究为靶向肠道微生物群治疗亨廷顿病提供了强有力的实验证据，推动了从“脑内治疗”向“肠脑共治”的范式转变，开辟了延缓神经退行性疾病进展的营养干预新方向。