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摘 要

ARID1A失活突变多发于卵巢透明细胞癌(OCCC；>50%)和卵巢子宫内膜样癌(OEC；>30%)中。在卵巢癌中观察到的ARID1A突变多为移码或无义突变，导致其蛋白表达缺失。治疗卵巢癌的标准药物通常对OCCC无效，且晚期的OCCC预后极差。临床上迫切需要OCCC的有效治疗方式。

甲羟戊酸途径是合成乙酰辅酶A衍生的各种异戊二烯类化合物所必需的，其中包括胆固醇和戊二烯基团。甲戊酸途径受限速酶控制，如3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶1(HMGCS1)和HMG-辅酶A还原酶(HMGCR)。甲羟戊酸途径在癌症细胞生存和增殖中发挥重要作用。他汀类药物是一类食品和药物管理局(FDA)批准的HMGCR抑制剂，临床上被广泛用于治疗心血管疾病。

ARID1A编码SWI/SNF复合体的一个亚单位，SWI/SNF失活下调甲羟戊酸途径中的限速酶，如HMGCR和HMGCS1，这产生了对ARID1A失活细胞中该途径剩余活性的依赖。有报道称SWI/SNF复合体失活使肿瘤对免疫检查点阻断(ICB)敏感，但目前没有发现SWI/SNF基因组改变与ICB改善临床预后之间的联系。ARID1A突变使卵巢癌对ICB敏感，如抗PD-L1，在临床试验中确实有提高ICB应答率的趋势。然而，单用抗PD-L1治疗对携带ARID1A失活肿瘤的小鼠的存活影响不大。这表明，要实现ARID1A突变卵巢癌的完全根除，联合治疗策略是必要的。

焦亡是一种炎症性细胞死亡形式，由nod样受体(NLR)家族蛋白(如NLRP3)与含有caspase激活和募集结构域(CARD)的凋亡相关斑点样(ASC)蛋白结合形成炎性小体引发。ASC反过来与半胱氨酸蛋白酶caspase1相互作用，引发炎症反应，如caspase1的激活及其靶点(如pro-IL-1b和pro-IL-18)成熟。此外，caspase1可裂解气凝胶蛋白家族成员，如GSDMD，在质膜上形成孔。值得注意的是，焦亡与危险相关分子模式(DAMPs)的释放有关，包括HMGB1。与免疫沉默的凋亡细胞死亡相反，焦亡细胞死亡通过释放炎性细胞因子如IL-1b和IL-18以及DAMPs如HMGB1诱导免疫细胞如CD8+和CD4+T细胞的浸润。功能获得和功能丧失的研究证实，在癌细胞焦亡期间释放的IL-1b、IL-18和HMGB1介导了抗肿瘤免疫反应，包括与ICB等免疫治疗相结合。此外，浸润的免疫细胞如CD8+T细胞相互诱导肿瘤细胞焦亡。因此，肿瘤细胞的焦亡与相关的免疫微环境建立了一个肿瘤抑制正反馈回路。事实上，不到15%的肿瘤细胞焦亡足以清除整个肿瘤。改变肿瘤免疫微环境的炎症状态对ICB等免疫疗法的反应有影响。然而，ARID1A在调节焦亡中的作用尚未被研究。

采用生物信息学和实验方法分析ARID1A突变对于人卵巢透明细胞癌的临床意义、细胞功能和潜在机制及ARID1A突变肿瘤调节肿瘤免疫微环境与ICB协同作用的治疗效果。

ARID1A失活使细胞对热亡诱导敏感；ARID1A失活产生对甲羟戊酸途径的依赖，并使细胞对他汀类药物诱导的焦亡敏感；HMGCR和HMGCS1是含有ARID1A的SWI/SNF复合物的直接靶基因；他汀类药物的生长抑制依赖于焦亡；他汀类药物在ARID1A失活细胞中诱导的焦亡依赖于甲羟戊酸途径代谢物GGPP；体内ARID1A失活使肿瘤对辛伐他汀增敏；辛伐他汀与抗PD-L1协同抑制ARID1A失活的OCCC；

ARID1A失活使细胞对热亡诱导敏感

甲羟戊酸途径的抑制使ARID1A失活细胞对焦亡敏感

ARID1A失活使细胞对甲羟戊酸途径的抑制变得敏感

HMGCS1和HMGCR是含有ARID1A的SWI/SNF复合物的直接靶基因

他汀类药物诱导的生长抑制依赖于焦亡

他汀类药物诱导的焦亡由甲羟戊酸和GGPP代谢物介导

辛伐他汀抑制体内ARID1A失活OCCC的生长

辛伐他汀和抗PD-L1在抑制ARID1A失活的OCCC方面具有协同作用

研究结果表明，甲羟戊酸途径的抑制可以通过引发焦亡来有效抑制ARID1A失活细胞的生长。在一项全基因组关联研究中，将HMGCR的单核苷酸多态性作为治疗性HMCGR抑制的替代指标，OEC的几率明显较低，OCCC的几率也有降低的趋势。有趣的是，在这项研究二次分析中，循环胆固醇和上皮性卵巢癌之间没有显著的关联。GGPP在调节他汀类药物诱导的ARID1A失活细胞的生长抑制中起关键作用。然而，该研究在分析中没有考虑ARID1A的突变状态。因此，研究观察到的与遗传代理抑制HMGCR相关的癌症风险降低是否主要与ARID1A突变的OCCC和OEC相关将更有意义。此外，这些发现提出了一种可能性，即FDA批准的他汀类药物可以作为ARID1A突变子宫内膜异位症女性的精确预防药物。

CRE-腺病毒的注射和法氏囊的操作可以改变免疫微环境。然而，所有治疗组的小鼠都接受了相同的CRE腺病毒注射和法氏囊操作。因此，观察到辛伐他汀治疗诱导的效应与CRE-腺病毒注射和法氏囊操作无关。

利用肿瘤细胞内在的遗传改变来驱动免疫浸润是一种增强抗肿瘤免疫反应的治疗策略。例如，诱导肿瘤细胞焦亡不仅会抑制肿瘤细胞的生长，还会增加CD8+T细胞等免疫细胞的浸润。此外，浸润的免疫细胞如CD8+T细胞相互诱导肿瘤细胞焦亡，与相关的免疫微环境建立一个抑瘤肿瘤生长的正反馈回路。此外，我们的研究结果表明辛伐他汀在很大程度上减少了肿瘤中浸润的CD8+细胞的衰竭，这与肿瘤微环境中胆固醇水平的降低有关。因此，甲羟戊酸途径的抑制通过三种不同的机制抑制ARID1A突变的肿瘤发生发展:(1)通过细胞内在机制诱导肿瘤细胞焦亡;(2)募集免疫细胞如CD8+T细胞到肿瘤，进而诱导更多肿瘤细胞焦亡;(3)通过降低肿瘤微环境中的胆固醇水平，改善肿瘤浸润性CD8+T细胞的衰竭。事实上，我们观察到辛伐他汀和抗PD-L1抗体在抑制ARID1A失活OCCC生长方面的协同作用。CD8+T细胞的消耗明显降低了联合用药对荷瘤小鼠生存的改善，这凸显了焦亡诱导的抗肿瘤免疫反应在肿瘤抑制中的重要性。值得注意的是，在复发性OCCC ICB的一项II期随机试验中，单独使用德瓦鲁单抗在无进展生存期或客观缓解率方面没有显著差异，这进一步突出了联合治疗策略的优势，在未来的研究中测量GGPP水平将是有意义的。

研究结果支持他汀类药物和ICB联合使用在抑制ARID1A突变肿瘤方面具有协同作用，因为这种联合使用既利用了抑制甲羟戊酸途径的肿瘤内在效应，又利用了其在肿瘤微环境中增强抗肿瘤免疫的作用。他汀类药物和ICB都是FDA批准的。因此，通过重新利用这些FDA批准的药物，组合治疗策略很容易转化为ARID1突变的癌症类型，如OCCC。此外，ARID1A是最常发生突变的表观遗传调控因子，SWI/SNF在20%的人类癌症中发生改变。因此，研究对于开发这些癌症急需的治疗方法方面具有深远的意义。

编码SWI/SNF复合体亚基的ARID1A在50%的透明细胞卵巢癌(OCCC)病例中发生突变。研究表明，在ARID1A失活的OCCC中，甲羟戊酸途径的抑制与免疫检查点阻断(ICB)协同作用，驱动炎症小体调节的免疫调节性焦亡。SWI/SNF失活下调甲羟戊酸途径中的限速酶，如HMGCR和HMGCS1，在ARID1A失活的细胞中产生了对该途径剩余活性的依赖。甲羟戊酸途径抑制剂如辛伐他汀抑制ARID1A突变体的生长，但不抑制野生型OCCC。此外，辛伐他汀在条件ARID1A失活驱动的遗传性OCCC小鼠模型和人源化免疫活性ARID1A突变患者衍生的OCCC小鼠模型中与抗PD-L1抗体协同作用。研究表明，甲羟戊酸途径的抑制同时抑制肿瘤细胞生长，并通过促进焦亡来增强抗肿瘤免疫，与ICB协同抑制ARID1A突变的癌症。