引言
动脉瘤性蛛网膜下腔出血( Subarachnoid Hemorrhage，SAH )每年大约影响9人/10万人，由于其发生在相对年轻的患者，造成了重大的社会经济负担。除了最初的临床和放射学严重程度外，预后取决于迟发性脑缺血( DCI )的发展。DCI是一种多因素的、潜在的可逆的氧和葡萄糖输送与代谢需求之间的不匹配。由于血管造影可见的血管痉挛和微血管痉挛、微血栓形成、神经血管失偶联和自身调节受损，供应减少，另一方面由于神经炎症和皮质扩散去极化，需求增加。如果没有有效的治疗，DCI会进展为脑梗死，影响功能预后。
及时诊断DCI仍然具有挑战性。尽管在神经可评估的患者中存在广泛适用的DCI定义，但在无意识患者中缺乏标准化。大约20-30%的SAH患者在入院时处于无意识状态。此外，约20%的患者在DCI易损性最高的时期出现继发性神经功能恶化。
多模态神经监测为早期发现DCI相关的病理生理变化提供了可能，使进一步的诊断探索成为可能。DCI的检测工具通常根据其时间和空间分辨率进行评估。脑组织氧( PtiO2 )监测、脑微透析( μD )等有创技术为床旁实时数据提供了极好的时间分辨率。然而，这些方法仅限于探针针尖周围的局部组织。相比之下，灌注CT ( CTP )成像，越来越多地被用于诊断血流动力学相关的血管痉挛，提供了所有脑血管区域的空间覆盖。尽管CTP的时间分辨率较低，但能为提示DCI的灌注缺损。
在SAH中，自我调节经常受损，可用压力反应指数( PRx )来评估。较高的PRx值，表明自我调节功能障碍，与SAH后较差的功能预后相关。在早期(前72 h)阶段神经监测得出的参数与临床结果有关。代谢标志物，如葡萄糖、乳酸和谷氨酸，反映了SAH和兴奋性毒性的严重程度。其中，乳酸/丙酮酸比值( lactate-to-pyruvate ratio，LPR )与DCI和12个月不良功能结局的相关性最强。高LPR和低葡萄糖先于CT低灌注，但监测结果在多大程度上可以预测治疗效果，目前尚未研究。
目的
本研究旨在比较治疗后缓解或治疗失败进展为梗死的DCI低灌注患者的代谢和自我调节特征。其目标是开发基于神经监测参数的预测模型，以识别最有可能从DCI治疗中获益的患者。在此，我们假设具有完整自我调节的SAH患者，表现出自我调节曲线的右移，对轻中度诱导高血压或大血管扩张治疗的反应更有效。相反，在自我调节受损的患者中，这些干预措施可能是不成功的，甚至是有害的。此外，我们推测低灌注脑区的严重代谢紊乱可能预示着不可逆的DCI进展。
方法
本研究为观察性研究，在SAH患者的前瞻性队列中进行。本文的撰写遵循了加强流行病学观察性研究报告( STROBE )指南。
标准方案审批、注册、患者同意
RWTH亚琛大学医学院地方伦理委员会批准了数据收集( EK14 / 062和EK22 / 371)。所有纳入患者均获得知情同意。
受试者
自2014年起，德国RWTH亚琛大学医院一直保持对所有连续SAH患者的前瞻性登记。动脉瘤破裂均经CT或常规血管造影证实。年龄≥18岁，治疗至2020年，并接受神经监测的患者被考虑纳入。临床出血严重程度根据最初24h内的最佳GCS进行分级，并根据WFNS分级量表进行分级。SAH临床严重程度分为良好等级( WFNS 1~2 )和不良等级( WFNS 3~5)。采用改良Fisher分级评估影像严重程度。
标准治疗方案
动脉瘤早期(24h内)通过夹闭或血管内栓塞进行夹闭，随后在神经重症监护室进行监测。急性脑积水采用脑室外引流术( EVD )治疗，所有患者均预防性口服尼莫地平。
重点关注入院时昏迷/因病情需镇静无法进行神经功能检查的患者，均接受有创神经监测，除外凝血功能障碍或可预测的早期死亡。PtiO2探头( Neurovent PTO ® ,德国Raumedic公司)和微透析导管(瑞典μ hemodialysis公司)放置在破裂动脉瘤一侧（若为中线动脉瘤，则放置在蛛网膜下腔血液负荷较大的一侧）。探头置于额叶分水岭区，中线旁开4.5 cm，冠状缝前方，可同时监测大脑中动脉和大脑前动脉供血区。
DCI诊断依赖于神经监测，经颅多普勒(TCD)血管痉挛(平均流速>120cm/s)、脑氧合障碍( PtiO2 < 20 mmHg)或代谢紊乱(LPR>40)触发CTP。影像学证实的DCI定义为CTP上出现区域性或分水岭灌注缺损，且TTP>10 s，MTT>6.7 s。
经放射学证实后，开始DCI治疗。第一阶段治疗是通过输注去甲肾上腺素诱导正常血容量性高血压。一般在开始治疗后6~12h，采用CTP重新评估治疗效果。如果灌注不匹配持续存在，在达成跨学科共识后，讨论并实施第二阶段的血管内补救治疗。近端血管痉挛采用血管成形术，弥漫性血管痉挛采用动脉内解痉术，通过动脉内持续泵注尼莫地平和/或双侧解痉。
研究设计
本研究为一项队列分析，比较CTP低灌注患者中治疗成功(治疗有反应者)组和治疗失败导致低灌注区DCI相关梗死(无反应者)组的神经监测参数。本研究旨在评估DCI前脑自身调节和代谢之间的潜在联系，以及与治疗反应的关系。
对所有患者的CTP检查进行评估，并记录首次发现灌注缺损(在动脉瘤破裂后的数小时内)的时间点。在后续治疗开始后的影像学检查中，注意到低灌注区可能的分界，并将其归类为DCI相关梗死。由2名评估者独立诊断，如有分歧，通过讨论解决直至达成共识。评估有创神经监测探头与低灌注区域的空间关系，该低灌注区标注为ASPECTS定义的同侧A1、A2、M1、M4或M5区之内或附近。这种方法在图1中直观地描述。
所有纵向数据被及时锚定到CTP低灌注的最初的几个小时，将60分钟的生理数据( CPP、PRx和PtiO2)与μ D值进行比对。进一步分析的重点是灌注不足前的神经监测结果。
监测及数据采集
使用标准压力传感器监测有创动脉血压。采用Neurovent – PTO ®脑实质内探头( Raumedic ,Helmbrechts,德国)记录颅内压( ICP )和脑组织氧分压( PtiO2 )。MAP和ICP的高频波形数据以100Hz频率采集，PtiO2以1Hz频率记录。直到2018年7月，数据使用MPR2 logO数据记录设备( Raumedic , Helmbrechts ,德国)存储。2018年7月之后，使用Moberg CNS监测仪(Moberg Research , Ambler , PA)。在插入探针后的初始校准阶段的数据被手动排除。
采用改良Rankin量表( mRS )评估12个月的临床结局，通过个人评估或对患者或其亲属进行结构化电话访谈。mRS被分为良好的( mRS 0~3分,独立)和不良的( mRS 4~6分,不独立)结局。
微透析导管采用标准晶体液( CNS灌流液，μdialysis ,瑞典)，以0.3 μ l / min的速率灌流。收集瓶每3小时更换一次。如果发现异常结果，频率增加到每小时一次。使用ISCUSflex (瑞典μdialysis公司)对透析液进行床旁分析，测量乳酸( mmol / L )、丙酮酸( μmol / L )、葡萄糖( mmol / L )、谷氨酸( μmol / L )和甘油( mmol / L )水平。
数据处理
人工去除伪差，利用ICM +多模态监测软件(剑桥大学, Cambridge Enterprise ,剑桥,英国)计算指标。采用压力反应指数( PRx )评估脑血管反应性。ICP和MAP值以10 s为间隔取平均值。PRx被确定为在5分钟移动窗口(有80 %的重叠)上计算的皮尔逊相关系数。生理变量在60分钟间隔内取平均值用于最终分析。
统计分析
所有统计分析均在RStudio ( v.2024.12 0 + 467)中使用R ( 4.4.0；www.r-project.org)进行，并绘制图形。分析时通过使用来源于tidyverse软件包，还有broom，car，DHARMa，lme4，mice，mgcv，performance，smooth和vioplot。通过直方图和分位数-分位数图对定量变量进行正态性评估，并在必要时进行Shapiro–Wilk检验。正态分布的数值变量以均数±标准差( SD )表示，组间比较采用非配对T检验。非参数数据以中位数和四分位数间距( Q1-Q3 )表示，并使用Mann – Whitney U检验进行分析。分类变量以比例( % )表示，在数据较少的情况下使用χ 2检验或Fisher精确检验进行检验。
通过绘制CPP、PRx、PtiO2和μD数据的平均值和标准差( SD )，或中位数和四分位数间距( IQR，Q1~Q3 )，进行探索性分析，以确定CTP低灌注之前的感兴趣时间框架，直至第一个CTP低灌注事件。此外，绘制了具有95%CI的Loess曲线，以可视化7天( 168h )时间窗口内的趋势。
对于DCI治疗反应模型预测因子的选择，采用了3种方法。首先，使用单变量统计分析对选定时间范围内的合并变量进行比较。为了校正该时间序列数据中的伪重复，使用每个患者的单个平均值或中位数值。其次，考虑到观察到的非线性关系，采用广义相加混合模型( Generalized Additive Mixed Models，GAMMs )对神经监测数据随时间的变化进行建模。该方法学改编自先前在创伤性脑损伤中的类似工作。采用似然比检验( Likelihood Ratio Test，LRT )对每一个单独的潜在预测因子，在有无梗死发展作为输入变量的情况下，对每小时时间趋势的嵌套模型进行比较。第三，为了进一步分析小时数据，使用向前选择方法开发了广义线性混合效应模型( GLMM )。建模从零模型开始，在个体水平上只包括一个随机截距，以控制重复测量或个体内的聚类。根据绘图和单变量结果，预测变量被认为是有信息的，然后以逐步的方式添加到模型中，通过评估方差膨胀因子( 2.5 )对变量进行多重共线性检验。在每个步骤中，使用赤池信息准则( AIC )来评估模型性能，下降表示模型拟合度提高。此外，LRTs被用于比较复杂性增加的嵌套模型。根据这些标准或在必要时对伪重复进行校正，最终模型仅包括对模型拟合有显著贡献的预测因子。
为了解决GLMM中的稳定性和收敛性问题，采用了数据填充和缩放策略相结合的方法。缺失数据通过全条件链式模型进行多重插补处理，生成5个插补数据集。对每个变量的缺失数据率进行评估，只有少于5 %的观测值缺失才进行填补。将每个数据集输入GLMM，并将结果合并，以获得比值比( OR )和置信区间( CI )的总体估计值。此外，在纳入前，将μD浓度标准化为标准正态分布，以提高数值稳定性。模型估计后，ORs和CIs被重新调整到原来的单位。
二分类临床结局是在一个包含预测因子的logistic回归模型中进行评估，通过向前选择与GLMM类似。以双侧p < 0.05为差异有统计学意义。
结果
患者纳入及人口学资料
纳入期间共收治268例SAH患者，其中126例( 47.0 % )接受了ICP和PtiO2监测，其中97例( 36.2% )接受了脑微透析治疗。SAH后监测的中位时间为一天( IQR ，0~3 )。为了评估潜在的选择性偏倚，我们比较了整个研究期间( 2014 – 2020年)每个模态接受有创神经监测的患者的绝对和相对( % )数量。虽然观察到年度监测率的可变性，但这可能反映了患者表现的流行病学变化，而不是监测应用的低阈值。在接受神经监测的患者中，81例患者接受了DCI治疗，其中72例( 57.1 % )患者根据CTP灌注缺损情况决定治疗。63例( 87.5 % )患者的有创神经监测探头位于低灌注区或邻近区域，因此纳入分析。最后，在这些低灌注区域中，24例( 38.1 % )进展为脑梗死。图2提供了一个说明患者纳入的流程图。
图2 流程图。CTP，灌注计算机断层扫描成像；DCI，迟发性脑缺血；Inf .，脑梗死；MMM，多模态监测；SAH，动脉瘤性蛛网膜下腔出血
最终纳入分析的63例患者平均年龄为54.7 ± 11.8岁，女性占71.4 %。治疗反应阳性的患者和发生梗死的患者的年龄和性别分布具有可比性。相类似地，临床或影像学出血严重程度均与治疗反应无关。患者及出血特异性特征的详细概述见表1。
表1 纳入患者的基线和出血特征与检测到的灌注不足是否演变为DCI相关梗死的相关性
感兴趣时间窗的识别
7天数据的散点图和Loess线拟合显示，乳酸/丙酮酸比值( LPR )曲线在CTP低灌注前约50小时出现分歧，谷氨酸水平在前60小时出现分歧。在治疗失败的患者中观察到较高的LPR和谷氨酸水平。PRx曲线显示治疗反应者和失败梗死者均在低灌注前50h左右开始增加，后者数值更高。此外，在低灌注前100h，两组均观察到PtiO2下降；然而，此后两组的水平趋于稳定。在CTP低灌注前72h的时间窗被认为是最合适的，在这个时间窗内对治疗无应答者的LPR、PRx和谷氨酸的水平较高。
模拟时间趋势
GAMMs用于拟合CPP、PRx、PtiO2和微透析分析物在CTP低灌注前72小时的时间曲线。曲线按治疗反应(见图3和4 )进行分层。模型预测值随时间变化的95 %置信区间( 95 % CI )，以可视化时间趋势和分层变量的影响。随着时间的推移，结果组之间的CPP也有类似的增加，这可能反映了患者自发的允许性高血压。两组PRx均随时间延长而升高，DCI梗死组PRx普遍较高。梗死状态明显改善模型拟合度( p < 0.001)。然而，两组的合并PRx均值- -虽然考虑了重复测量但不考虑时间趋势- -并没有显著差异( p = 0.971)。
GAMM对PtiO2的预测在治疗反应组之间有很大程度的重叠。图3给出了CPP、PtiO2和PRx随时间变化的GAMM预测结果。随着时间的推移，观察到LPR和谷氨酸浓度之间的分离，无反应者表现出更高的LPR水平(见图4)。然而，合并的LPR中位数( p = 0.165)和谷氨酸中位数( p = 0.939)在组间均无差异。
图3 广义相加混合模型( GAMM )预测A脑灌注压( CPP )、B脑组织氧分压( PtiO2 mmHg)和C压力反应指数( PRx )的时间进程；在放射学证实DCI并开始治疗前72h。预测已被梗死状态分割。阴影面积表示95 %置信区间。叠加散点图表示原始数据，以小时平均( CPP & PRx)或小时中位数( PtiO2 )值表示。D按梗死状态拆分的72h个体平均PRx。A、B和C中的报告p值代表有或无DCI梗死的嵌套模型作为预测因子的似然比检验结果。在D中，p值表示对72h时间窗口内平均的患者值进行独立T‐检验的结果。DCI，迟发性脑缺血
图4 广义相加混合模型( Generalized Additive Mixed Model，GAMM )预测微透析分析物的时间进程A 乳酸/丙酮酸比值( lactate‐to‐pyruvate ratio，LPR )，B 个体LPR在72小时内的中位数按梗死状态分组，C 谷氨酸水平( μmol / L )，D 个体谷氨酸浓度在72小时内的中位数按梗死状态分组。阴影面积表示95%CI。叠加散点图表示原始数据以每小时一个中位数表示。A & C中的报告p值代表有或无DCI梗死的嵌套模型作为预测因子的似然比检验结果。在B & C中，p值代表在72h时间窗内对每个患者的单个中位数组成的数据进行Mann – Whitney U检验的结果。DCI，迟发性脑缺血；hrs，小时；LPR，乳酸与丙酮酸比值
72h以上汇总结果
72h数据的单因素比较显示，LPR ( 30.7比40.2 ; p = 0.165)、葡萄糖( 1.08 mmol / L比0.78 mmol / L ; p = 0.148)和甘油( 104.0 mmol / L比68.2 mmol / L；P = 0.276)、平均PRx ( 0.07 ± 0.22 vs . 0.08 ± 0.21 ; p = 0.971)的中位数在无梗死组和梗死组之间没有显著差异(见表2)。尽管低级别SAH的比例在各组之间没有差异，但探索性绘图显示，对治疗无反应的高级别SAH患者表现出更大的LPR差异。因此，在随后的多变量分析中，选择对临床出血严重程度进行校正。
表2 按治疗反应分组的多模态神经监测数据的单因素和多因素比较
对功能结果的影响
构建二项Logistic回归模型，以确定与不良结局(mRS 0~3分)相关的因素。为此，将低灌注前72h的神经监测结果汇总。在校正年龄和WFNS分级后，PRx ( OR 2.16 , 95 % CI 0.91-5.18 , p = 0.083)和LPR ( OR 1.01 , 95 % CI 0.99-1.03 , p = 0.139)与二分类临床结局均无显著相关性。
讨论
在这项对无意识蛛网膜下腔出血患者的前瞻性队列研究中，LPR和PRx的时间进程虽然遵循相似的轨迹，但在低灌注前数小时，梗死组的LPR和PRx更高。PRx在影像学确认有低灌注时的24小时内已经开始升高。LPR在发现低灌注前60小时开始显示结果组之间的分离，在无反应者中，从24小时开始观察到更明显的升高。在校正临床出血严重程度后，PRx和LPR的升高均与治疗疗效不佳和进展为脑梗死相关。
压力相关变量和微透析与治疗反应相关的时间进程的差异可以反映疾病严重程度。在此之前，自动调节和脑微透析之间的相互作用还没有被研究过。尽管如此，这些结果仍需谨慎解释。PRx和LPR的效应量均较小。无论是否接受治疗，LPR每增加10个点，DCI相关梗死的风险增加20 %。考虑到LPR的差异，在个体水平上的决策可能是困难的。侧重于时间趋势斜率的分析可能在个别情况下更有用。此外，缺乏对临床结局的直接影响可能是由于大多数严重影响患者的样本相对较小。
应用的治疗策略尚未被广泛接受，特别是血管内血管痉挛治疗，虽然取得了可喜的结果，但仍然是实验性的。此外，目前的诱导性高血压治疗可能超过了自我调节的上限，造成潜在的危害。此外，诱发高血压的全身副作用也会发生，这也是评估这种治疗方法治疗DCI的随机试验过早停止的主要原因。我们不鼓励将这些结果解释为在诊断低灌注时对PRx和LPR不利的患者应停止治疗。取而代之的问题是，为了成功地治疗那些本来会成为无应答者的人，及时采取有针对性的干预措施仍然是可能的。迄今为止，尚未在SAH中验证任何干预措施来抵消受损的CA或解决线粒体功能障碍。
意识不清患者DCI的识别
DCI在昏迷患者中仍难以诊断。由于无意识状态下DCI缺乏明确的定义，导致诊断的准确性和及时性受到影响。目前神经监测实践依赖于病理定义的绝对阈值。然而，这些阈值是由创伤性脑损伤外推得到的。目前尚不存在确诊可疑DCI的金标准，但影像学技术在研究和临床实践中越来越多地承担了这一角色。在固定时间点进行扫描的治疗策略似乎无效，因为低灌注的识别往往过晚。因此，成像被更好地用作与神经监测相结合的验证性工具，后者提供了必要的时间分辨率。
之前已经进行了将神经监测数据与成像结果相关联的努力。通过XeCT量化，SAH后DCI患者的低脑血流量与较高的乳酸水平和LPR增加有关。Tholance等在对44例低级别SAH患者的回顾性分析中观察到，低糖和高LPR预示着DCI的发生。这些变化发生在CT检测梗死前约67h。当探针位于梗死区域内时，也观察到谷氨酸水平的激增。相反，Patet等报道，在影像学证实迟发性脑低灌注之前，脑代谢异常，如升高的LPR和降低的葡萄糖水平，直到18小时才明显出现。在一项测量局部脑血流量( rCBF )的正电子发射断层扫描CT研究中，微透析结果与成像结果相关。虽然谷氨酸与低rCBF相关性最强，但LPR对延长的缺血事件显示出高敏感性和特异性。
自身调节和新陈代谢之间的相互作用
当代研究试图通过哈珀和格拉斯的双重损伤理论来解释DCI。从这个角度来看，早期脑损伤及其后果- -如高凝和微血栓形成、皮层扩散性去极化、血脑屏障破坏和自我调节丧失- -预示着脑组织损伤。随后，血管造影的血管痉挛可能作为临界点，导致缺血和梗死。然而，鉴于针对血管痉挛的治疗策略并没有显示出对结果的影响，并且考虑到在一部分发展为DCI相关梗死的患者中没有大血管痉挛，似乎有可能出现更复杂的病理情况。本研究强调了脑血管反应性降低和代谢功能障碍可能在DCI相关梗死的病理生理学中发挥的作用。另外，扩散去极化- -通过皮层网格或微透析检测，表明能量耗竭- -自身调节受损患者发生DCI的潜在病理机制也被提出。
局限性
考虑到CTP成像是由神经监测结果触发的，因此出现了一个自我实现的预言，因为超过截止阈值的测量通常发生在成像之前。然而，这种限制不应该影响治疗反应组之间的比较。有可能记录到的灌注缺损在其检测之前很早就出现了- -可能提前了几个小时。在真实世界的ICU管理中，即使在影像学决策后，危重患者转运至神经放射科的延迟也很常见，增加了进一步的延迟。
无反应者可能比有反应者经历了更延迟的CTP成像，达到了自动调节或代谢的’无回报点’的可能性。相反，治疗反应者可能代表那些及时进行了成像的病例，从而能够及时进行干预。尽管如此，本研究和其他研究中观察到的神经监测时间窗的变化范围在18h到72h之间，足以解释这些不精确的情况，同时保留了临床相关性。这一时限为采取反制措施提供了机会。因此，低灌注很可能在成像之前存在，可能早于几个小时，但我们认为不早于实际CTP扫描前72小时。
除PRx外，测量仅限于提供小范围内的信息。虽然将PtiO2探头及微透析探头放破裂动脉瘤侧，但总的中线动脉瘤达到了大约50%的概率。生理参数和μ D测量值的及时同步是一个挑战。由于MD导管的灌注速度，测量值反映了大脑过去的状态。由于从MD导管膜到收集瓶的17分钟传输时间与所有生理数据的小时平均值相比较小，因此认为没有必要对这种不匹配进行补偿，并且这种不精确性被认为是可以接受的。
最后，由于高甘油水平通常被认为是缺血的晚期指标，反映了细胞膜的降解，因此在时间趋势分析中，对治疗反应者中观察到的较高甘油水平的关注有限。这一发现可能是由于探头放置的滞后损伤效应引起的。
结论
SAH后脑自我调节的丧失和代谢紊乱似乎先于脑低灌注24h或更长时间。较低的PRx和LPR水平与治疗后脑梗死风险降低独立相关。这些发现可以帮助确定最有可能从治疗中获益的患者，从而减少相关副作用。在不利的代谢和自我调节条件下，进一步研究更有针对性的治疗方法可能会提高临床结局。
本文献翻译改编自参考文献，仅为学习交流，非商业使用，如有侵权，请联系作者删除。