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肺鳞癌、罕见EGFR突变、软脑膜转移（LMD），这三个因素加起来意味着治疗难度非常高。不过一例美国的亚裔患者，虽然集齐上述三个不利因素，但患者在奥希替尼和免疫治疗耐药后接受埃万妥单抗单药治疗6个月后脑膜转移完全消失，治疗持续了19个月仍在继续。这个病例提示对于罕见EGFR突变或经典EGFR突变脑膜转移，大分子药物埃万妥单抗（靶向EGFR和c-Met）可能也有用武之地，能让患者绝处逢生。

一名67岁亚裔男性，无吸烟史，确诊为IVB期肺鳞状细胞癌(SCC)。胸部CT扫描显示右上肺有一7.7厘米的毛刺状病灶，并伴有肺门及隆突下淋巴结肿大。脊柱磁共振成像(MRI)显示C6至T12椎体多发骨转移，伴有病理性压缩性骨折，但未观察到中枢神经系统(CNS)受累。原发性肺肿块活检证实为低分化鳞状细胞癌，PD-L1免疫组化评分为70%。

患者进行了血液和肿瘤组织的二代测序（NGS），均检出两个罕见EGFR突变: EGFR G719A（外显子 18）和 EGFR A289V（外显子 7）。这提示对于不吸烟的肺鳞癌，基因检测也很重要。

患者接受第三代EGFR-TKI奥希替尼标准剂量80mg/天，5个月后出现肺炎，同时疾病进展，发生脑实质转移和软脑膜转移。

对于罕见EGFR突变，第三代EGFR-TKI其实是有一定的疗效，但通常需要加大剂量才有较好疗效，例如三倍剂量伏美替尼就显示出治疗罕见EGFR突变的潜力。奥希替尼的毒性相比一些国产的第三代EGFR-TKI还是稍微大一些，三倍剂量患者是无法耐受的。本病例中，患者常规剂量奥希替尼治疗 5个月就出肺炎，提示对常规奥希替尼不耐受，更不要说加倍剂量了。而常规剂量奥希替尼对罕见EGFR突变疗效不佳，尤其是对脑部控制不好，导致脑实质转移和软脑膜转移。

患者肺炎消退后，给予两个周期的卡铂（504 毫克）和紫杉醇（200 毫克/平方米），随后一周开始使用伊匹木单抗（1 毫克/千克）和纳武利尤单抗（360 毫克 ）。在开始免疫治疗一周后和停止奥希替尼三个月后进行的随访 CT 扫描显示疾病进展。CT 和 MRI 扫描显示气管旁和隆突下淋巴结略有增大，以及整个脊柱多个骨转移灶的细微进展。原发性肺部病灶略小。脑 MRI 发现至少 6 个新的实质病灶，最大尺寸为 9 毫米，并有软脑膜强化。这些应该不是假进展，因为患者的体能状态变得很差，出行只能依靠轮椅，日常生活活动需要大量协助才能完成。患者的身体状态已经不能支持化疗和双免疫治疗了。

靶向耐药，那就是免疫化疗了，考虑到患者PD-L1表达高达70%，而且还用了双免疫方案，应该有疗效吧。结果呢，疗效并不显著，而且对脑部的控制依然不行，有新增脑部病灶。归根到底就是奥希替尼其实没有把罕见EGFR突变压下去，患者的肿瘤还是这些罕见EGFR突变主导的，免疫的效果好不了。

免疫治疗停止后患者试验性地接受埃万妥单抗单药治疗。埃万妥单抗的初始负荷剂量分别为350毫克和700毫克，之后每周1050毫克。患者耐受每周一次埃万妥单抗之后，从第 5 周开始改为每两周一次 1050 mg 静脉滴注埃万妥单抗，患者并无无重大并发症发生。

埃万妥单抗治疗六周后的随访扫描显示疾病部分缓解，肿瘤大小缩小 32.2%。脑 MRI 显示实质病灶大小缩小，右侧大脑侧裂的软脑膜强化减弱。

埃万妥单抗治疗六个月后，中枢神经系统疾病完全消退，包括软脑膜强化。对脑脊液 (CSF) 中的循环肿瘤细胞进行评估，未发现肿瘤细胞存在 。患者恢复了行走和独立进行日常生活活动的能力。

血液ctDNA监测也显示EGFR罕见突变的含量在治疗6个月后已经低至无法检出，提示埃万妥单抗对罕见EGFR突变的确有抑制作用。

图一 埃万妥单抗治疗6个月 ，血液中肿瘤相关基因突变含量变化

患者接受埃万妥单抗治疗19个月，最近的CT扫描结果显示原发性肺部病灶病情稳定，未发现中枢神经系统受累的证据。

图二 患者躯干病灶影像，i为肺部，ii为 腹腔，iii为盆腔，A为埃万妥单抗治疗前，B为埃万妥单抗治疗6个月后，C为埃万妥单抗治疗19个月后

图三 患者脑部病灶影像，A为埃万妥单抗治疗前，B为埃万妥单抗治疗6个月后，C为埃万妥单抗治疗19个月后

对于罕见EGFR突变，阿法替尼和三倍剂量伏美替尼都显示出不错的疗效，但靶向药物会耐药，罕见EGFR突变耐药后的最佳治疗仍不清晰。

埃万妥单抗结合的是细胞膜表面的EGFR和c-Met受体，主要是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）这种免疫反应杀伤表达EGFR或c-Met的肿瘤细胞，因此埃万妥单抗的疗效不太会受EGFR 酪氨酸激酶结构域(在EGFR受体下游)突变的影响，由此那些影响EGFR-TKI和靶点结合的突变对埃万妥单抗是没影响的，罕见突变也好，经典突变也好，耐药突变也好，埃万妥单抗或多或少都有疗效。埃万妥单抗这样的特性使其成为有助克服EGFR-TKI耐药的药物。

CHRYSALIS-2 试验（队列 C）评估了埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗非典型 EGFR 突变（包括 S768I、L861Q 和 G719X）的效果。结果显示，疗效显著，尤其是在初治患者中，客观缓解率（ORR） 为 51% ～ 55%，中位无进展生存期 (mPFS) 为 19.5 个月。在一项真实世界多中心研究中，埃万妥单抗对携带 G719X、S768I 和 L861Q 等非典型 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者表现出了强大的疗效，临床反应率为 85.7%，疾病控制率为 100%。

本病例也再次证实埃万妥单抗可以有效治疗罕见EGFR突变，为那些TKI耐药的罕见EGFR突变提供了挽救治疗的启示。

为了保证疗效，埃万妥单抗临床上需要联合用药，通常是联合化疗或第三代EGFR-TKI（试验中是兰泽替尼），但联合用药也带来不少毒性问题，尤其是联合EGFR-TKI会有较高的静脉栓塞风险以及更高的皮肤毒性。

本病例也再次提供了一个大分子药物穿透血脑屏障治疗脑膜转移的例子。而CHRYSALIS 试验表明，与兰泽替尼联合用药比埃万妥单抗单药治疗更有效控制中枢神经系统 (CNS)转移。当然对于脑膜转移加倍剂量的三代EGFR-TKI+埃万妥单抗是否更有效（也要考虑毒性）？再“脑洞大开”一下，鞘内注射埃万妥单抗+培美曲塞治疗EGFR突变脑膜转移的疗效是否更为强劲？这些都是这个病例对EGFR突变脑膜转移挽救治疗的启示。

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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