德国雷根斯堡大学Julia Rehbein和Oliver Reiser教授长期合作，致力于开发光催化+金属催化协同体系。近日，二人合作报道了一种以硝基乙酸乙酯或苯基硝基甲烷为原料，可见光介导的铜(II)催化一步合成异噁唑啉和异噁唑化合物的方法。无需底物预活化或添加剂，能与各类活化/非活化烯烃、炔烃偶联组分广泛兼容。形式上的[3+2]环加成反应的关键中间体是通过光诱导单电子氧化硝基化合物产生的α-硝基自由基。相关成果近日发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202509658）。
光氧化还原催化通过单电子还原或氧化过程产生自由基，进而实现多样化的合成转化。两种反应模式均可形成相同的自由基中间体（S·），该中间体可与烯烃加成，随后在氧化态或还原态光催化剂（PC）与自由基中间体之间发生电子转移。取代基X的性质决定了电子转移是通过还原还是氧化途径与光催化剂发生作用（Figure 1）。
（Figure 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
其中，最具代表性的铜基光催化剂与自由基中间体的相互作用模式可分为两类：一是能被光选择性激发的Cu(I)-底物组装体，二是通过自由基配体转移或Cu(III)/还原消除级联与瞬态自由基作用的Cu(II)-底物组装体。作者前期报道了Cu(I)光催化下α-硝基烷基自由基实现溴代硝基烷烃与烯烃的选择性原子转移自由基加成（ATRA）（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202219086）。不同的是，本文证实由Cu(II)光催化产生的α-硝基烷基自由基会导致形式上的[3+2]环加成，在温和条件下生成异噁唑啉或异噁唑（Figure 2A），而非预期的ATRA产物。这一差异揭示了铜氧化态在调控相同自由基中间体与偶联组分反应结果中的关键作用。目前，已发展出多种合成异噁唑啉/异噁唑性的方案，包括光化学变体。在此基础上，作者发现通过硝基烷烃的光氧化产生α-硝基自由基，经自由基路径与烯烃/炔烃高效反应可以生成相应杂环产物。
（Figure 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在氧气存在条件下，作者利用光催化剂Cuᴵᴵ(dap)Cl₂（dap=2,9-双对甲氧基苯基-1,10-菲啰啉），无需添加碱，成功实现了苯乙烯与丙二酸酯的光介导氧烷基化反应。基于类似反应结果的预期和条件优化，在氧气气氛下，作者将溶剂更换为氯仿，添加碱奎宁环，对苯乙烯1a与硝基乙酸乙酯（ENA）2a蓝光光照22小时，以76%的收率获得了异噁唑啉3a（Table 1，entry 5）。当反应温度从室温升至60℃并延长反应时间至48小时时，即便在黑暗环境且无铜(II)催化剂条件下，仍能以74%收率获得3a。然而，该规律并不适用于其他类型烯烃。
（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，在最优条件下，首先作者固定硝基乙酸乙酯作为偶联组分系统考察了烯烃的适用范围（Scheme 1）。该成环反应对烯烃电子性质具有普遍适应性（3a–k）。非活化环状与链状烯烃同样适用（3n–s）。该方案表现出优异的官能团耐受性（3t–y）。该条件还可应用于天然产物衍生物（3ac，3ad，3ae，3af）。芳基炔烃也可高效构建异噁唑骨架（6a–c），非活化炔烃同样适用（6d–g）。苯基硝基甲烷（PNM）也能成功合成相应异噁唑啉（4a–d）。
（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为阐明反应机理，作者开展了一系列对照实验、光谱研究和理论计算。自由基捕获剂TEMPO、高分辨质谱和电子顺磁共振均能验证有机自由基的存在（Figure 3B和3D）。DMPO捕获观测到碳中心自由基。然而，自由基钟实验仅检测到异噁唑啉3ah而未见开环产物3ah’，表明中间体I可快速环化为III（Scheme 2）。DFT计算证实，相较于生成3ah’的重排路径，形成3ah的环化过程在构象上更有利且为放热过程。
（Figure 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Stern-Volmer荧光淬灭实验发现，奎宁环单独存在时可淬灭铜光催化剂（Figure 3C），但当其与ENA以1:1混合时淬灭效应显著抑制。苯基硝基甲烷与奎宁环混合体系同样表现出激发态光催化剂淬灭抑制现象。这表明在ENA存在下，奎宁环主要发挥碱的作用而非被氧化，反应实际由硝基阴离子A的氧化所引发。采用紫外-可见吸收光谱追踪Cu(dap)Cl₂/奎宁环/ENA混合体系（Figure 3A），初始观察到催化剂特征吸收峰增强，表明硝基阴离子A与Cu(II)配位。光照20分钟后Cu(II)信号显著减弱并伴随蓝移，40分钟后谱图形状完全改变，证实反应条件下通过配体到金属电荷转移（LMCT）均裂，Cu(II)-硝基配合物转化为Cu(I)并释放自由基R。随后R经Giese型加成与烯烃末端结合，形成更稳定的碳中心自由基中间体I，后者通过分子内环化产生氧中心自由基III，最终被超氧阴离子（O₂˙ˉ）还原为N-羟基异噁唑啉中间体V，脱水后得到目标产物VI（Scheme 2）。
（Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
鉴于硝基阴离子A和硝基自由基R均可能作为[3+2]环加成的前体中间体，作者借助DFT计算评估了它们与烯烃作用的三种路径（Figure 4）。对于所有测试底物，自由基加成路径在能量上均显著优于阴离子路径。由于与Cu(II)配位会削弱阴离子的亲核性，Cu(II)配位硝基阴离子A的加成能垒极高。所有计算结果均表明，相较于阴离子加成或协同环化路径，自由基路径更具优势——这一特性正是本方法普适性的关键所在。
（Figure 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总之，作者通过铜(II)光催化氧化硝基化合物的自由基路径，成功合成了在农业和药物化学领域具有重要价值的异噁唑啉与异噁唑类化合物。该反应在室温下即可实现硝基烷基自由基与各类烯烃/炔烃的高效加成，形成I-Ph型中间体，继而环化为III-Ph并最终转化为杂环产物。这些发现揭示了通过金属不同氧化态调控自由基反应的可能性。