背景介绍：C(sp3)─H键后期氧化反应，是生物合成和化学合成中一种重要合成方法，可以实现复杂生物活性分子的后期多样化衍生，从而调节溶解性和结合能力。生物合成中，可以通过血红素和非血红素铁酶在分子中引入羟基或羰基。化学合成中，则发展中各种导向基团诱导的C(sp3)─H键氧化反应。但导向C(sp3)─H键氧化反应需要额外的导向基团引入和脱除步，且局限于离导向基团近的C(sp3)─H键，因而应用受限。无导向C(sp3)─H键氧化可以作为一种补充，在远离分子中其它官能团位置上引入高价值羟基。Du Bois组和Hilinski组开发的氧杂吖丙啶催化反应，南开大学陈弓组开发的钌/PFBI─OH光化学反应，Que组、White组、Costas组和Sen Gupta组等开发的铁或锰催化反应，以及Du Bois组开发的钌催化方法（Scheme 1a），都可以实现无导向C(sp3)─H键氧化，但这些方法都存在催化剂或配体当量高、催化剂周转率低的局限性。
此工作简介：全氟取代钌卟啉配合物是烷基C─H键氧化的高活性催化剂，但在限制底物条件下与复杂分子的转化范围尚未研究。为此，John F. Hartwig课题组发展出一种Ru-1催化无导向C(sp3)─H键选择性氧化反应，可以实现复杂天然产物和药物分子的后期三级C(sp3)─H键氧化（Scheme 1b）。
(Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
条件筛选：基于Groves等人报道的C-H氧化条件（Inorg. Chem. 2006, 45, 4769–4782），作者以1a为模板底物开展反应条件筛选研究。通过对Ru-1当量、氧化剂2,6-ClPyO当量、溶剂、温度等参数进行细致优化，得出如Table 1所示优选反应条件，能在0.60 mol% Ru-1催化下，以99%收率和152 TON值得到理想叔醇产物2a，继续降低Ru-1至0.05 mol%当量，能实现1000 TON值。反应所用Ru-1催化剂商业可得，也可以通过相对廉价的Ru3(CO)12和TPFPP-H2经一步反应合成。
(Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
耐受性研究：作者先研究了此氧化反应对各种芳基和脂肪族官能团的耐受性。如Scheme 2所示，1）带硝基、酰胺基、氰基、硼酸酯基团的芳基，都能较好耐受此氧化反应，但富电子的甲氧基芳基和易氧化的萘基、呋喃、吲哚、吡嗪、吡啶、异噁唑等杂芳基不耐受此反应；2）含羰基、卤素的金刚烷化合物耐受此反应，但含吸电子羰基，和含抑制催化剂的叠氮、氰基的金刚烷不耐受此反应。
作者进一步用添加剂策略研究反应的官能团耐受性。如Scheme 3所示，1）多种邻位带卤素或酯基的吡啶（弱碱性），邻位带大位阻叔丁基的吡啶（不易于钌配位），芳基羧酸、芳基卤化物、芳基磺酰胺、和缺电子烯烃，都能较好耐受此氧化反应；2）具有弱被氧化性的缺电子噻唑、噻吩，和烯酮、1,3-二酮，具有部分耐受性；3）具有较强路易斯碱性的吡啶、吡咯、噻唑、噻吩、吲哚等杂环底物，和叔胺、苯胺、乙酸钾、芳基羧酸钾等不耐受此反应。作者还通过控制实验（Scheme 3底部），得出吡啶类路易斯碱会抑制Ru-1催化剂活性，但不会抑制催化过程，而是抑制催化剂周转。
(Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
底物拓展和应用：如Scheme 4所示，应用此Ru-1催化无导向C(sp3)─H氧化反应，可以将复杂大量药物分子和天然产物的三级C(sp3)─H键氧化，得到叔醇衍生物5。反应对底物上三级C(sp3)─H键具有一定选择性，邻近羰基等吸电子基团的缺电子三级C(sp3)─H键，和高张力稠环连接处C(sp3)─H键，不易发生氧化反应。反应兼容酯基、保护氨基、砜、氨基甲酸酯、酰亚胺等众多基团。
(Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
双羟基化应用：将此无导向C(sp3)─H键氧化反应，和组内开发的二级或三级醇导向铱催化C(sp3)─H键硅烷化/氧化反应（图1, DOI: 10.1021/jacs.7b12150）结合，可以得到1,2-二醇衍生物，实现烷基的形式双羟基化。如Scheme 5所示，1经Ru-1催化无导向C(sp3)─H氧化、三氟乙酸酯化、铱催化氢硅化、分子内C-H硅烷化、Tamao–Fleming氧化5步反应，可以得到1,2-二醇7。应用此方法，成功实现多种生物活性分子远端三级烷基的C(sp3)─H双羟基化。
(Scheme 5，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(图1，来源：DOI: 10.1021/jacs.7b12150）