最近，日本大阪大学Kosuke Namba课题组，报道了笼状多环虎皮楠生物碱calyciphylline F首次全合成。所应用的关键反应和策略包括：1）通过分子内[4+3]环加成反应和分子内aldol反应，构建高张力8-氮杂三环[4.2.1.0⁴ˊ⁸]壬烷环系；2）通过桥头碳自由基加成反应，构建桥头碳全碳季碳立体中心；3）应用6-exo自由基环化，构建起最后环己烷环，完成全合成。相关研究成果于近期在线发表在Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上DOI: 10.1002/anie.202517671）。
背景介绍：虎皮楠生物碱（daphniphyllum alkaloids）包含了一大类天然产物，其强效且多样化生物活性和复杂分子结构，吸引了大量注意力。其全合成也是接二连三被报道出来，成为全合成领域最著名天然产物家族之一。
分离和生物活性：calyciphylline F (1, Figure 1)，由Kobayashi等人从牛耳枫（Daphniphyllum calycinum）的叶子中分离得出（Tetrahedron 2007, 48, 3809–3812）。Kobayashi等人还从此植物中分离出calyciphylline D (2)（Org. Lett. 2007, 9, 1207–1209）。两者都属于calyciphylline D类虎皮楠生物碱，其中1的生物活性尚未知，但2能促进神经生长因子mRNA表达，有开发成为治疗神经退行性疾病先导化合物潜力。
结构特点：calyciphylline F (1)具有高度拥挤笼状五环骨架，骨架上包含7个连续立体中心，其中3个为全碳季碳立体中心。其包含的独特高张力8-氮杂三环[4.2.1.0⁴ˊ⁸]壬烷环系，在其它天然产物中尚未发现，极具合成挑战性。
已报道全合成：calyciphylline F (1)尚未有全合成报道，但其它类似笼状多环虎皮楠生物碱3-5已有相关全合成报道。此分子主要合成难点在于含桥头碳全碳季碳8-氮杂三环[4.2.1.0⁴ˊ⁸]壬烷环系构建，此环系尚未有合成案例报道。
(Figure 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
逆合成分析：基于组内开发的吡咯和2-氧杂烯丙基阳离子间[4+3]环加成反应（10.1002/chem.201802011; 10.1016/j.tet.2015.02.071），Kosuke Namba组提出如Figure 2所示逆合成分析：9经分子内[4+3]环加成反应、N-烷基化和分子内aldol反应，构建起8-氮杂三环[4.2.1.0⁴ˊ⁸]壬烷环系得到6；6经桥头碳自由基加成，构建起桥头碳全碳季碳立体中心，再经Julia–Kocienski烯烃化和6-exo自由基环化，构建起最后环己烷环，得到calyciphylline F (1)。
(Figure 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
环加成前体制备：如Scheme 1所示，草酸二乙酯10和源自碘化物11的有机锂试剂加成，得到12。12经E型烯醇硅醚化（TIPS位阻影响）、DIBAL–H还原酯成醇、Parikh–Doering氧化成醛、烯基锂加成/TMS硅醚化、脱TMS、IBX氧化，得到烯酮16。16和17在MacMillan组报道的光反应条件下（10.1021/ja505964r），会发生光催化脱羧自由基加成和烯醇硅醚异构化，导致以4.5:1的E/Z比得到19。延长反应时间E/Z比会变差，因而此光反应只能小批量短时间反应（约20分钟）。19经DIBAL–H还原、TMS硅醚化、Ns保护氨基，得到分子内[4+3]环加成反应前体20（E/Z=4.5:1）。
(Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
环加成反应研究：通过SI中Table S1的分子内[4+3]环加成反应条件筛选研究，作者得出如Scheme 2所示优选反应条件，能将E/Z=4.5:1的混合物20，转化成混合物21。21在苯硫酚作用下脱去Ns，分离得出具有正确C5位季碳构型的22E-endo和22Z-exo。22E-endo在碳酸钾作用下可发生差向异构化，转化成理想构型产物22Z-exo。
(Scheme 2，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
高张力三环合成：如Scheme 3所示，22Z-exo经N–烷基化得到8。8在各种碱性作用下都未转化成理想环化产物，可能是因为三环体系的高张力导致易发生逆-aldol反应。最后发现8可以在KHMDS和二硫化碳作用下，经8A发生分子内aldol反应，所得氧负离子被二硫化碳原位捕获避免发生逆-aldol反应，从而得到黄原酸酯产物8C。8C继续和3当量碘甲烷反应，然后加入硫代乙酸钾除去过来碘甲烷避免继续发生N–甲基化，最后用氯化铵水溶液淬灭，一锅得到产物7，构建起8-氮杂三环[4.2.1.0⁴ˊ⁸]壬烷环系。
(Scheme 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
桥头碳自由基加成探索：如Scheme 4所示，作者首先探索7参与的分子间桥头碳自由基加成反应可行性。然而，通过探索各种反应条件，包括各种自由基受体例如丙烯酸酯、各种自由基引发剂、还原剂、溶剂、温度等条件，都未能得到理想产物。反应或得到桥头碳还原产物或发生底物降解，因而作者认为反应中生成了桥头碳自由基，但未发生理想反应。
基于此，作者转向分子内反应策略。通过将7还原得到24，24可转化成25和27。然而，25和27在自由基反应条件下都未得到理想产物。其中，25发生自由基开环裂解重排成产物26，27则在苄位C-H键发生1,6-HAT反应得到产物28。
虽然这些探索都未得到理想产物，但27发生的苄位C-H键1,6-HAT反应启发作者提出如Figure 3所示可行性策略：将丙烯酸酯引入C5氧位，再通过分子内6-exo自由基环化构建桥头碳全碳季碳立体中心。
(Scheme 4，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
(Figure 3，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
全合成：基于Figure 3调整策略，作者继续开展全合成研究。如Scheme 5所示，8经氢化脱苄基、TBS硅醚化、Scheme 3所得分子内aldol反应、脱TBS、和丙炔酸甲酯加成，得到自由基环化前体32。32在自由基反应条件下，经桥头碳自由基29发生理想分子内6-exo自由基环化，以4.5:1的d.r.值得到理想产物33，构建起桥头碳全碳季碳立体中心。33先发生分子内共轭碱消除裂开四氢吡喃环，再发生TBS硅醚化得到34。34经DIBAL–H还原得双醇、二氧化锰氧化烯丙醇成烯丙醛得到35。35在Berkessel组报道的NHC催化反应条件下，一步转化成饱和酯36。36经Swern氧化、Julia–Kocienski烯烃化、脱TBS、甲磺酸酯化、碘化、6-exo自由基环化（C2位d.r.=1:1），构建起环己烷环，得到calyciphylline F (1)，完成其首次全合成。1的相关谱图数据和分离文献一致。
(Scheme 5，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于分子内[4+3]环加成反应、桥头碳自由基加成等关键反应，Kosuke Namba课题组完成了虎皮楠生物碱Calyciphylline F首次全合成。作者认为此全合成虽然与近年来提倡的短步合成、大规模合成、应用新颖催化不对称反应等全合成趋势不一致，但却实现了此挑战性分子的首次全合成，有助于未来高效和创新性全合成发现。