心衰致肾损伤：淤血是元凶

心衰时肾功能恶化多由静脉淤血导致，治疗关键在于有效利尿并监测钠排出。

当心脏衰竭时，肾功能常常会变差。这两个器官之间存在一种相互影响，一个器官的功能障碍会加剧另一个的负担，形成恶性循环。这背后的机制涉及血液动力学、神经激素和炎症等多个方面。

肾脏淤血：问题的核心

过去，人们普遍认为心衰患者肾功能变差是因为心脏泵血能力下降（即前向血流不足），导致肾脏供血不够。但这只在少数接近或已经发生心源性休克的患者身上成立。

对于大多数心衰患者，真正的问题在于“后向血流”不畅，也就是静脉淤血。

以一个病例来说明：一位 48 岁的女性因急性心衰住院，她呼吸急促、双腿浮肿。检查发现她血压偏高（160/90 mmHg），四肢温暖，说明全身灌注尚可。她的问题根源并非心输出量不足，而是右心房压力增高，导致全身静脉系统压力上升，肾脏也因此淤血。

研究者把肾脏的灌注压力看作“平均动脉压”与“中心静脉压”的差值。当静脉压力升高时，这个差值减小，肾脏的实际灌注效果就会变差，即便动脉血压正常。

肾脏淤血会引发一系列问题：

  1. 肾脏内部压力升高，包括肾间质和肾小管的压力，这直接阻碍了肾小球的滤过功能。
  2. 为了维持滤过率，肾脏会激活肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）和交感神经系统（Sympathetic Nervous System, SNS）。这些系统虽然能暂时保住滤过功能，但代价是让身体更疯狂地回收钠和水，进一步加重全身淤血。

此外，腹腔内压力增高会压迫肾静脉，内皮功能障碍和炎症反应也会损害肾脏微血管，最终导致肾脏纤维化。

图 1. 心肾相互作用的病理生理学摘要

利尿治疗：对症下药

既然问题出在淤血，治疗的核心就是“消除水钠潴留”，也就是利尿。

对于急性心衰住院的患者，指南推荐使用静脉注射袢利尿剂，起始剂量至少是患者在家口服日剂量的两倍。

为什么必须这样做？

  • 吸收问题：急性心衰患者常有肠道水肿，口服药物的吸收变得很不稳定。静脉注射能确保药物直接进入血液，稳定起效。
  • 剂量阈值：袢利尿剂存在剂量 – 效应关系。在心衰的“高钠潴留”状态下，需要更高的药物浓度才能达到有效的排钠阈值。因此，需要加大剂量。

以另一位 56 岁的男性心衰患者为例，他入院前每天口服 40 毫克呋塞米。入院后，最合适的起始治疗方案是静脉注射 100 毫克呋塞米（相当于口服剂量的 2.5 倍），以确保能迅速克服利尿剂抵抗，有效缓解淤血。

评估疗效：盯住尿钠

给了利尿剂，如何判断效果好不好？

传统方法，如每天称体重、记录 24 小时尿量，并不可靠。体重变化受多种因素影响，数据也存在延迟。临床体征的评估则主观性太强。

更准确、更快速的方法是检测尿液中的钠浓度。

心衰是一种“钠潴留”状态，身体拼命地想留住钠。因此，尿中排出的钠量直接反映了利尿剂克服这种潴留效应的能力。研究证实，在首次使用利尿剂 2 小时后检测尿钠浓度，可以准确预测接下来 6 小时的排钠效果。

一个实用的标准是：如果 2 小时后尿钠浓度低于 50-70 mEq/L，或者前6小时每小时尿量少于100-150毫升，就说明当前的利尿剂剂量不足，需要立刻调整。

研究（如 ENACT-HF 研究）表明，基于尿钠指导的利尿方案，相比传统方法，能让患者排出更多的水和钠，缩短住院时间，且不增加安全风险。这种方法能帮助医生在治疗的最初 24-72 小时内快速优化方案。

心衰利尿抵抗怎么办：序贯肾单位阻断

面对急性心衰的利尿剂抵抗，联合使用作用于不同肾单位部位的利尿剂（即序贯肾单位阻断）是克服该难题、有效消除水肿的关键策略。

53 岁的女性因心力衰竭（Heart Failure, HF）急性加重入院。她有射血分数保留型心衰（HFpEF）、糖尿病、高血压和慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）病史。尽管医生给她用了大剂量的静脉利尿剂（呋塞米），但在 24 小时后，她的体液不仅没有减少，反而增加了 300 毫升，体重也没有变化，呼吸依然需要吸氧支持。

这种情况就是典型的“利尿剂抵抗”，即身体对利尿剂的最大效应减弱，无法有效排出钠和水。对于这位患者，下一步最佳治疗方案是加用美托拉宗，一种作用机制不同的利尿剂。

利尿剂抵抗与患者的不良预后直接相关，比如肾功能恶化、反复住院甚至死亡。这位患者患有晚期慢性肾脏病，这本身就是利尿剂抵抗的一个重要原因。肾脏功能下降，导致能被过滤到尿液中的钠减少；同时，体内积累的有机阴离子会与利尿剂竞争进入肾小管的通道，降低了药物到达作用部位的浓度。

此外，身体在长期使用利尿剂后会产生适应性反应，研究者称之为“利尿剂制动”现象。一方面，人体的肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）会过度激活，试图留住更多的钠和水。另一方面，肾单位本身也会发生结构重塑，特别是远端肾小管会增生肥大，增强了对钠的重吸收能力，抵消了袢利尿剂在前端的作用。

图 2. 利尿剂抵抗机制总结

为了打破这种僵局，临床上采取了“序贯肾单位阻断”策略。它的工作原理很简单：既然只在肾单位的一个环节（髓袢升支粗段）用药效果不好，那就在多个环节同时设卡，协同作战。这就解释了为什么给前述患者加用美托拉宗是最佳选择。美托拉宗是一种噻嗪类利尿剂，作用于远曲小管，正好可以阻断被袢利尿剂“漏掉”的钠的重吸收。

近年来的多项临床试验验证了这一策略的有效性。

  • CLOROTIC 试验：研究了在袢利尿剂基础上加用氢氯噻嗪（一种噻嗪类利尿剂）的效果。结果显示，联合用药组患者的体重减轻和尿量都更多，但代价是肾功能指标出现了更大波动。
  • ADVOR 试验：测试了乙酰唑胺，一种作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂。结果发现，加用乙酰唑胺的患者成功消肿的比例更高（42.2% vs 30.5%），但并未改善长期住院或死亡等硬终点。
  • EMPULSE 试验：研究了钠 – 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂恩格列净。该药同样作用于近曲小管。试验结果令人鼓舞，不仅有效减轻了水肿，还在一个包含死亡、心衰恶化和症状改善的复合终点上显示出明确的益处。

其他作用于肾单位末端（集合管）的药物，如螺内酯（ATHENA-HF 试验）和托伐普坦（EVEREST 试验），虽然能改善呼吸困难、水肿等症状，但并未在降低死亡率等硬终点上显示出优势。托伐普坦主要促进水分排出，被称为“排水剂”，而非排钠的“利尿剂”。


表 1. 用于序贯肾单位阻断的药物

作用部位/药物
里程碑试验
缓解充血
临床结局获益
近曲小管



乙酰唑胺
ADVOR
是
否
SGLT2 抑制剂
EMPULSE
是
是
远曲小管



噻嗪类利尿剂
CLOROTIC
是
否
集合管



盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）
ATHENA-HF
是
否
托伐普坦
EVEREST
是
否

还有一种看似反常的方法——使用高渗盐水。理论上，它能打破机体因低钠而产生的强烈储水信号。一些小型研究显示，高渗盐水联合大剂量袢利尿剂能增加尿量，但目前还缺乏高质量证据支持，仅作为难治性病例的一种备选方案。

目前，大部分相关临床试验并未专门筛选具有利尿剂抵抗的患者。未来的研究需要更精准地识别这类高风险人群，以便更有效地评估和优化各种强化利尿策略。

心衰利尿无效？下一步怎么办

对于利尿剂反应不佳、肾功能恶化且怀疑低心输出量的心衰患者，应及早考虑行右心导管检查以明确诊断和指导治疗。

一位 60 岁的男性患者因心力衰竭（HF）住院。他有射血分数减低的心衰（HFrEF，EF 25%）、糖尿病、高血压、房颤和慢性肾脏病（CKD）病史。由于血压偏低和高钾血症，他一直无法耐受指南指导药物治疗（GDMTs）的剂量上调。

入院时，患者血压仅为 90/60 mmHg，心率快至 120 次/分，呼吸急促，双下肢严重水肿。实验室检查显示，他的肾功能指标血清肌酐为 2.4 mg/dL（与基线持平），血尿素氮（SUN）为 60 mg/dL。

Am. J. Kidney Dis. | 保心还是保肾？心衰患者的利尿治疗及利尿无效时如何应对。

医生给予大剂量静脉利尿剂（呋塞米联合氯噻嗪）治疗。但在第一个 24 小时后，患者的尿量仅有 1500 毫升，体重没有变化。第二天，情况变得更糟：24 小时尿量降至 1000 毫升，血清肌酐却上升到 3.2 mg/dL，同时血乳酸水平升高到 4 mmol/L，这是组织灌注不足的信号。

问题出在哪里？

利尿剂治疗和 GDMT 启动时，肾功能指标（如血清肌酐）出现波动是正常现象，这通常不代表肾脏本身受到了损伤。但是，当患者对足量利尿剂反应不佳，肾功能持续恶化，就需要警惕是否存在真正由低心输出量引起的肾小管损伤。

这位患者的情况正是如此。尽管使用了强效利尿方案，他的尿量仍然不足，肾功能恶化，并且出现了低血压和高乳酸血症，这些都指向了同一个问题：心脏泵血功能严重不足，导致肾脏等重要器官灌注不够。

下一步该怎么做？

在这种情况下，最佳选择是进行右心导管检查。

虽然 ESCAPE 试验证明，在急性心衰患者中常规使用有创血流动力学监测并不能改善死亡率等临床结局，但在某些特定情况下，它能为治疗提供关键指导。当患者出现以下情况时，就应及早考虑右心导管检查：

  • 尽管加强了利尿治疗，肾功能仍在恶化。
  • 对多种利尿剂联合治疗反应不佳。
  • 对患者的容量状态评估不确定。
  • 高度怀疑存在低心输出量。

右心导管检查可以直接测量心脏的压力和血流量，帮助医生明确是否存在心源性休克。一旦确诊，就可以立即采取针对性治疗，例如使用正性肌力药物来增强心肌收缩力，或者在必要时启动急性机械循环支持，以改善心脏输出和器官灌注。在恢复了有效灌注后，再继续进行利尿减容治疗。

图 3. 心力衰竭合并肾功能不全时的减容治疗流程

其他选择为什么不是最优解？

  • 更换利尿剂方案：无论是改为呋塞米持续输注，还是换用其他类型的利尿剂，如果根本问题是肾脏血流灌注不足，那么这些调整都难以奏效。
  • 启动超滤：超滤是一种通过机器清除体内多余水分的方法。早期的 UNLOAD 试验显示超滤在减重和减少再住院方面优于标准利尿剂治疗。然而，后续的 CARRESS-HF 试验发现，在心衰合并肾功能恶化的患者中，与药物治疗相比，固定速率的超滤并未改善体重减轻效果，反而导致血清肌酐升高和感染、出血等不良事件的发生率更高。因此，在不了解患者血流动力学状态时，贸然启动超滤可能带来风险。

图 4. 利尿剂升级和利尿反应评估流程

此外，一些无创评估方法，如床边超声评估肺部、下腔静脉和静脉过度充盈超声（VEXUS）评分，对判断容量状态有帮助，但其准确性受操作者技术和患者自身条件的限制。

对于这位病情复杂的患者，关键在于透过“肾功能恶化”的表象，抓住“低心输出量”的核心矛盾。右心导管检查是揭示这一核心矛盾最直接、最可靠的工具，能为后续的精准治疗提供决策依据。

心衰肾病治疗的四大支柱

心衰合并肾病患者的标准治疗是四类药物联用，能显著降低死亡和住院风险。

来看一个病例。一位 63 岁的女性，患有射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和慢性肾脏病（CKD）。这次因为积水过多、肾功能恶化而住院。经过利尿剂治疗，她的肾功能和体重都恢复到住院前的水平。出院时，她的药方上只有两种药：一种是住院前就在吃的卡维地洛，另一种是新加的呋塞米。

她的治疗方案完整了吗？还缺少什么？

根据目前的临床证据，针对她这种情况，标准的指南指导药物治疗（GDMT）还应包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠 – 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。

这三类药物，加上她已经在用的β-受体阻滞剂（卡维地洛属于此类），共同构成了现代心衰治疗的“四大支柱”。STRONG-HF 等临床试验显示，将这四类药物联合使用，并快速加量至目标剂量，可以有效降低患者的死亡率和心衰住院率。

第一大支柱：β-受体阻滞剂

这类药物在不同肾病分期的心衰患者中都应用广泛，医生使用起来也最没有顾虑，因为它基本不影响肾小球滤过率（eGFR）。

第二大支柱：肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统（RAAS）抑制剂

这类药物中的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），代表药物是沙库巴曲缬沙坦，在改善心血管和肾脏结局方面表现突出。它的工作原理是，一方面舒张血管，另一方面阻止代偿系统过度激活。

PARADIGM-HF 试验证明，在射血分数降低的心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦比传统药物依那普利更能降低心血管死亡率和全因死亡率。虽然它可能会增加尿白蛋白，但长期来看，它能减缓肾小球滤过率的下降速度。医生们过去担心这类药物会导致高血钾或急性肾损伤，因此在肾病患者中用得偏少，但其获益明确。

第三大支柱：盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

这类药物也常因担心高血钾而被低估，尤其是在晚期肾病患者中。传统的 MRA 司美预酮和依普利酮，在 RALES 和 EMPHASIS-HF 试验中已被证实能降低射血分数降低的心衰患者的心血管死亡和住院风险。

近年来，一种新型的非甾体 MRA 非奈利酮（finerenone）显示出独特的优势。FINEARTS-HF 试验证实，它能显著降低射血分数轻度降低或正常的心衰患者的心衰事件和心血管死亡。非奈利酮在心脏和肾脏组织中分布更均匀，半衰期更短，引起高血钾的风险也更低。

第四大支柱：SGLT2 抑制剂

这类药物最初是降糖药，但研究者发现它对心脏和肾脏有强大的保护作用，且这种作用与是否患有糖尿病无关。它的机制多样，包括改善心脏新陈代谢、减轻氧化应激和炎症等。

DAPA-HF 和 EMPEROR-REDUCED 等试验表明，SGLT2 抑制剂能显著降低心衰患者的住院和死亡风险。这类药物安全性很好，即使患者的肾小球滤过率降至 20 mL/min/1.73 m²，也可以安全启用，并可持续使用直到患者开始透析。

图注：心衰药物对心脏和肾脏的作用机制总结。

尽管证据确凿，但在临床实践中，心衰合并肾病的患者往往没有得到充分的“四大支柱”治疗。这种现象被称为“肾脏歧视”（renalism），即医生因为害怕药物可能导致肾功能恶化或高血钾，而选择不使用或减少使用这些能救命的药物。

STRONG-HF 试验的结果直接挑战了这种保守做法。研究发现，与常规治疗相比，在两周内快速将四类药物加量至目标剂量的“高强度”方案，能使患者在 180 天内的死亡或心衰住院风险显著降低，且安全性良好。

这提醒医生，对于心衰合并肾病的患者，应该更积极地应用这四大支柱药物。

心衰肾病用药：如何应对副作用

心衰合并肾病患者用药时，应积极管理高钾血症和肌酐升高等副作用，而不是轻易停用指南推荐药物。

  • 高钾血症：可通过加用 SGLT2 抑制剂、换用 ARNI 或使用钾结合剂等策略来控制，以维持关键治疗。
  • 肌酐升高：启动治疗后的肌酐小幅波动通常是血流动力学变化，并非肾损伤，应坚持用药。

对于同时患有心力衰竭 (Heart Failure, HF) 和慢性肾脏病 (Chronic Kidney Disease, CKD) 的患者，优化药物治疗是一项挑战，医生常常会遇到高钾血症和肾功能指标波动这两个难题。

难题一：治疗引发的高钾血症

我们来看一个病例。一位 65 岁男性，患有射血分数降低的心衰 (HFrEF)、糖尿病、高血压和 3 期慢性肾脏病。他正在服用血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 药物赖诺普利，但检查发现血钾水平升至 5.3 mEq/L，属于高钾血症。医生因此停用了赖诺普利。

停药是常规操作，但往往不是最佳选择。因为停用指南指导的药物（GDMT）与更差的临床结局有关。面对高钾血症，更好的策略是想办法控制它，同时保留甚至加强对心肾有益的治疗。

有几种方法可以做到：

  1. 加用 SGLT2 抑制剂：这是目前推荐的首选方案。一项对多个随机对照试验的汇总分析显示，在心血管高风险或患有慢性肾病的 2 型糖尿病患者中，SGLT2 抑制剂能将严重高钾血症的风险降低 16% (风险比 0.84)。即便是已经在服用肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统 (RAAS) 抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA) 的患者，这种保护作用依然存在。因此，加用 SGLT2 抑制剂不仅解决了高钾问题，还能进一步改善心肾结局。

  2. 换用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI)：PARADIGM-HF 试验分析发现，与依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦（一种 ARNI）治疗引发严重高钾血症的情况更少

  3. 使用钾结合剂：DIAMOND 试验表明，在使用高剂量 RAAS 抑制剂的同时，加用钾结合剂帕替罗默 (Patiromer) 能有效降低高钾血症的发生率。

  4. 再次尝试（Rechallenge）：有时，高钾血症只是一次性的。DIAMOND 试验中，超过 80% 的安慰剂组患者在没有使用钾结合剂的情况下，再次使用 RAAS 抑制剂后并未出现高钾血症。所以，在密切监测下，用原剂量或稍低剂量再次尝试也是一种可行选择。

难题二：启动治疗后肌酐升高

再看另一个病例。一位 45 岁女性，新诊断为心衰，出院后开始服用赖诺普利和恩格列净（一种 SGLT2 抑制剂）。两周后复查，她的血肌酐从 1.2 mg/dL 上升到了 1.5 mg/dL。

看到肌酐升高，第一反应可能是肾功能恶化，需要停药。但这种理解可能片面了。

在心衰治疗中，肌酐水平的变化需要结合具体情况来解读。

  • 这可能不是真正的肾损伤：启动 RAAS 抑制剂或 SGLT2 抑制剂后，肾脏血流动力学发生改变，导致肾小球滤过率 (eGFR) 出现预期内的轻度下降，从而表现为肌酐升高。这通常不代表肾小管细胞受到了实际损伤。指南建议，只要 eGFR 下降幅度小于基线的 30%，就可以继续用药。

图 7. 心衰治疗中肾功能的变化。左侧显示，血肌酐升高但无肾小管损伤，这可能由药物或有效脱水引起。右侧显示，血肌酐升高伴随急性肾小管坏死，此时新型生物标志物有助于鉴别。

  • 短期波动换来长期获益：EMPA-KIDNEY 试验提供了一个很好的例子。使用恩格列净的患者在最初两个月内 eGFR 平均下降了约 6%，但长期来看，他们肾病进展的速度比安慰剂组慢了一半。这说明，承受最初的肌酐波动，可以换来长期的肾脏保护效果。

因此，在心衰患者开始 GDMT 治疗后，遇到轻微的肌酐升高，医生需要判断是否存在真正的肾小管损伤（如脓毒症、出血等情况）。如果没有，正确的做法是坚持用药，以确保患者获得长期的心肾双重获益。

参考资料：

  • 标题：{Kidney Dysfunction in Heart Failure: Core Curriculum 2025} 

  • 作者：Lo, Kevin Bryan; Janakiraman, Arun; Rangaswami, Janani 

  • DOI: 10.1053/j.ajkd.2024.12.006 

  • 发表年份：2025