先来一本书镇稿。
癌症生物学家Robert A. Weinberg曾在CELL杂志上发表【the hallmarks of cancer】,分别阐述了癌症的六大特征(2001年),癌症的十大特征(2011年)。同时,他还出版过一本重要的书:【the biology of cancer】,2023年更新了第三版。是国外许多高校的教材。
其中的第二章,是“the nature of cancer:癌症的本质”。恰好第二章也有十个小节,但不同于“癌症的十大特征”。
汉语翻译如下:
1. 肿瘤起源于正常组织
癌症的十大特征讲述癌症发生过程中的一些特征;而癌症的本质讲述癌症是怎么发生的。为什么会发生癌症?
癌症的十大特征(the hallmarks of cancer, 2011)
本文我们就以此书“第二章:癌症的本质”中的小节为论点,扩充资料,重新排序,来说说癌症的本质。
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原书章节中的1,2,3(肿瘤起源于正常组织;肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞;一些不属于以上分类的肿瘤)讲述肿瘤细胞行为的异常;
4,5节(肿瘤是多阶段逐步发展形成的,肿瘤是由单克隆发育而来)讲述肿瘤发生发展的过程;
6,7节(癌症在不同人群中的发生频率存在很大的差异性,某些特定的因素包括生活方式能提高患癌风险)讲述地理环境和生活方式影响不同癌症的形成;
8,9,10节(某些化学试剂能够诱发癌症,物理或化学致癌物都是通过诱导突变起作用,某些肿瘤与基因突变相关)讲述致突变剂和致癌剂是癌症发生的关键。
总结如下:
6-10节讲述癌症发生的“诱因”。
1. 弱诱因:地理环境和生活方式
2. 强诱因:致突变剂和致癌剂
1-5节讲述肿瘤发生的“本质和过程”。
3. 本质:细胞行为的异常
4. 过程:单克隆、多阶段
我们从以上四个方向重新整理。
尽管地理环境与生活方式仅存在细微差异,但在大规模人群数据的呈现下,却筛选出了潜藏其中的致癌因素。科学家们通过试验验证,证实了致癌剂的致癌作用,并继续确认了致癌机理:致癌物会与细胞内的 DNA 、蛋白质等多种分子相互作用,改变了细胞原本的行为,细胞经由单克隆的过程,多阶段的演变,形成了癌组织。
一
弱诱因:地理环境和生活方式
弱诱因基于流行病学的统计数据。从世界各地癌症的临床诊断结果和发病率来看,不同癌症的发生在不同地区有差异,因为不同地区的影响因素不同,导致的癌症的发生和死亡有差异。
爱好酗酒,俄罗斯和东欧因酒精导致的死亡较其他区域多。
非洲医疗防控差,因感染、HPV诱因的癌症占比较其他区域多。
欧美喜欢晒太阳,且白人基因组的特有特点,皮肤黑色素瘤较其他区域多。
环境因素(生活环境和生活方式)的影响大于遗传因素。如图所示,日本人患胃癌的风险要高于美国人(约6-8倍),移民到美国的日本人第一代子女患癌风险和周围美国人相差不大(蓝绿两个颜色)。
【2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析】也对中国不同区域(省)主要癌症的发病例数进行了顺位分布。全国的癌症发病例数顺位是:肺癌,结直肠癌,肝癌,胃癌,乳腺癌,食管癌,甲状腺癌。不同省市的第二位到第七位差异很大。比如浙江,甲状腺癌第二顺位;河北、山西、江苏,胃癌第二顺位;山西、河南的食管癌是第三顺位,但北京、天津是十二、十五位,差异巨大。凸显出不同癌症类型发病的地域特征。
对比国际数据,癌症的发生和死亡率也存在地域差异,比如昆士兰皮肤癌的发病相对风险是日本的155倍,香港鼻咽癌发病的相对风险是英国的100倍,非裔美国人前列腺癌的发病风险是中国人的70倍。东欧男性肺癌的死亡风险是西非的33倍。
生活方式影响癌症发生。研究发现,重度吸烟者⼀⽣中患肺癌的风险要⽐不吸烟者⾼20倍。暴露于特定环境中,会增加特定癌症的发病概率。如烟草影响肺、膀胱、肾的发病,烟草+酒精影响口腔和咽喉的发病,高脂肪、油炸、低纤维食物影响腹部肿瘤,胰腺癌,前列腺癌,乳腺癌的发病。
二、
强诱因:致突变剂和致癌剂
强诱因基于实验数据论证。生活方式遇到的特定物质影响了癌症的发生,如烟草,酒精等。弱诱因的数据基于人群统计发现,进而,科学家通过特定方式证明了致突变剂和致癌剂的存在。
1915年,煤焦油诱导兔耳产生恶性肿瘤。煤焦油中包括多种能否致癌的化学物质。随后,又发现许多单独的物质,如物理的X射线,生物的病毒等都能诱导兔、鸡、鼠等产生肿瘤,从而将致癌原因确定为物理、化学、生物三大方向。

物理致癌因素包括:X射线,γ射线等电离辐射,紫外线等。电离辐射,紫外线等会引起DNA碱基损伤,或造成DNA-蛋白质交联,形成嘧啶二聚体等影响DNA的复制和转录,促进细胞向癌细胞转化。
化学致癌因素包括:煤焦油,汽车尾气、香烟等产生的多环芳烃类物质,燃料、橡胶、制药产生的芳香胺类物质,腌制食品,变质蔬菜产生的亚硝胺类物质,黄曲霉产生的黄曲霉素类物质。多数化学物质是前致癌物,进入人体后被代谢为终致癌物,与DNA相互作用,引起DNA碱基错配,缺失,复制错误等,诱发癌症。
生物致癌因素包括:乙肝病毒(HBV),人乳头病毒(HPV),EB病毒,幽门螺旋杆菌等。病毒会整合到宿主基因组中,是原癌基因激活或抑癌基因失活,加速细胞增殖。

经过半个多世纪的数据积累,多数致癌物的致癌机理已经明确,由此,WHO(世界卫生组织)也对致癌物做出了分类:
明确致癌(Carcinogenic to humans)
可能致癌(Probably carcinogenic to humans)
证据不明确致癌(possibly carcinogenic to humans)
不太可能致癌(Not classifiable as to its Carcinogenic to humans)。
所有明确致癌的物质/因素,均有明确的文献数据支持,发表时间,及评估时间。如图:WHO官网的四类致癌物的分类。
其中的Group 1 中的133种致癌物涵盖了物理因素,化学因素和生物因素。如波长100-400的太阳辐射,紫外线,X射线,γ射线,烟草,二手烟,酒精,苯类物质,煤焦油,EBV,HBV,HCV,HPV,幽门螺旋杆菌,中国式咸鱼等。
这些物质对基因组的长期作用,改变了DNA结构,重塑了基因功能,影响了细胞行为。
三
本质:细胞行为的异常
癌症的本质是细胞行为的异常。上皮组织、结缔组织、造血系统、神经系统是四种类型肿瘤的癌细胞的主要来源。
国家癌症统计中心的2024年数据【2024年发表,2022年数据】显示,中国癌症新发病总例数482.47万,其中造血系统肿瘤年发病人数约17万,占比约3%;神经系统肿瘤年发病人数约8.75万,占比不到2%。未见到肉瘤详细数据,会更少,其他均为上皮细胞肿瘤,占比超过85%。流行病学统计中的TOP癌症,肺、肠、肝、胃、食管、乳腺等均是上皮细胞起源。
国家癌症统计中心的2024年数据
1. 上皮细胞
位置:上皮细胞(Epithelial cell, Ep)来源于上皮组织,位于器官腔道表层和皮肤的表层,如鼻腔到支气管的呼吸道表层,口腔、食管、胃、小肠、大肠等消化道的内表面,是和外界物质,如气体,食物,细菌等频繁接触的细胞。
如图对鸡⾓膜上⽪电镜扫描:上皮细胞附在基底膜的一侧,基底膜(basement membrane)将上皮细胞和基质分开,在基质一侧有成纤维细胞和弹性纤维等成分。上皮细胞癌化后,侵袭基底膜到周边组织,便是转移的开始。
结构:上皮细胞有一层或两层,位于最外层(管腔侧)的是分化最成熟的上皮细胞,其下是次分化的上皮细胞,其作用是保护内侧的组织,不与管腔内的物质接触。
特点:上皮细胞具有极性,即不对称性,使其能够有固定的一面朝向管腔内,管腔内侧上皮细胞表面表达的蛋白、上皮细胞相互连接侧表达的蛋白、接近基底膜一侧表达的蛋白是有差异的。
功能与癌症:上皮细胞具有两种功能,保护和分泌。一种是鳞状上皮,一种是腺(通过分泌物质起到保护作用),其癌化对应的两种癌症:鳞状细胞癌和腺癌。
2. 非上皮细胞
非上皮细胞来源的肿瘤起源于结缔组织、造血系统及神经系统。
结缔组织主要起支持和连接作用。结缔组织的细胞类型包括成纤维细胞,脂肪细胞,间充质细胞,软骨细胞,骨细胞,成骨细胞,网状细胞,肌细胞等,多种细胞具有成癌的可能。比如,肉瘤,来源于多种间质细胞,包括骨肉瘤,平滑肌肉瘤,横纹肌肉瘤,滑膜肉瘤等。
造血系统细胞在分化过程中,会发生癌化,形成各种造血系统细胞肿瘤。比如由淋巴系干细胞发育过程中形成的B细胞淋巴瘤,浆细胞瘤(多发性骨髓瘤),T细胞淋巴瘤,NK细胞肿瘤;髓系细胞肿瘤包括急性髓系白血病,骨髓增生异常综合征,慢性髓系白血病等。
神经系统发育过程中出现的肿瘤包括神经胶质瘤,胶质母细胞瘤,成神经细胞瘤,神经鞘瘤,髓母细胞瘤等。
下图是上皮细胞、非上皮细胞、混合型细胞等异常增殖形成的癌症分类。
四
过程:单克隆、多阶段
1. 单克隆
肿瘤单克隆(monoclonal tumors)理论认为肿瘤起源于单个细胞的恶性增殖。与之对应的是肿瘤的多克隆(polyclonal tumors)起源,认为肿瘤起源于多个细胞的恶性增值。目前学术界对此仍旧探讨,并为完全成定论。
单克隆起源会经历单克隆到“亚克隆”的过程,即在后续的癌细胞团中会出现多种类型的亚克隆。
即使是多克隆起源,“某单克隆”也会成为优势细胞克隆,不同克隆生长时间和代数存在差异,随着传代的增加,即使只隔一代,也可能在数量上存在巨大差异。长时间增殖,弱势克隆会消失,优势克隆凸显,并继续经历亚克隆的过程。
亚克隆,即肿瘤内异质性,因分子分型存在差异,是耐药的关键。
2. 多阶段
癌症的发生会经历从正常上皮细胞到转移癌等多个阶段。
① 正常上皮细胞,如位于皮肤,胃肠道表面的上皮细胞,具有增殖和分化的能力,维持组织的更新和修复。
② 上皮细胞增生,当上皮组织受到长期的慢性刺激(如炎症、化学物质、物理因素等),上皮细胞会出现过度增殖。此时细胞数量增多,但细胞形态和组织结构仍基本保持正常,属于一种适应性反应。
(A)在轻度增⽣的乳腺导管中,腺管上⽪细胞开始聚集并且向管腔内突出⽣长。
(B)在进⼀步增⽣的乳腺导管中,上⽪细胞聚集在⼀起⼏乎完全充盈于整个腺管。但它们却不渗透到基底膜(图中未⽰出),也不侵袭到下⾯的基质中。
③ 不典型增生阶段,也称为异型增生,是癌前病变的一种表现。在此阶段,上皮细胞不仅数量增加,而且在形态和结构上出现了一定程度的异常,如细胞大小不一、核增大、核仁明显、核质比例失调等,但尚未达到癌细胞的标准。不典型增生可分为轻度、中度和重度,重度不典型增生发展为癌症的风险较高。比如宫颈上皮不典型增生。
④ 原位癌阶段,癌细胞局限于上皮层内,尚未突破基底膜。原位癌意味着癌细胞虽然已经具有了恶性特征,但仍局限在原发部位,没有发生浸润和转移。
尚未突破基底膜的晚期宫颈鳞状瘤病变,细胞核已经开始变大(右紫色)(箭头指向)
侵袭前的乳腺癌,恶性上皮细胞占据了整个导管,但仍没有侵入基底膜
⑤ 浸润癌阶段,癌细胞突破基底膜,向周围组织浸润生长,侵犯到上皮组织下方的间质或更深层组织。此时癌症进入浸润癌阶段,具有更强的侵袭性和转移性,可通过淋巴道、血道等途径转移到身体其他部位。
越过基底膜的上皮细胞出现在基质中
⑥ 转移癌阶段,癌细胞从原发部位通过各种途径转移到远处的器官或组织,并在那里继续生长形成新的肿瘤灶。比如乳腺癌肺转移,肺癌脑转移,肠癌肝转移。
癌症的转移过程
癌症是细胞行为的异常,细胞行为的异常由致癌物和细胞的长期作用引起。